李曉
●述 評
CMML的表觀遺傳學治療進展
——第12屆骨髓增生異常綜合征(MDS)國際研討會采擷
李曉
慢性粒單核細胞白血病(CMML)兼具骨髓增殖性腫瘤(MPN)和骨髓異常增生綜合征(MDS)的特點,因此,CMML也被定義為MPN/MDS重疊綜合征。患者的臨床表現(xiàn)、生存期及血常規(guī)檢查等具有多樣性。一般而言,患者的中位OS期約20個月,且可能與骨髓原始細胞的比例有關。15%~30%的CMML患者可進展為AML。目前,對于CMML的治療,主要局限于抗增殖藥物,僅針對CMML中的MPN亞型。此外,盡管20%~30%的CMML存在克隆性細胞遺傳學異常,但這些異常并非是CMML特異性的改變,而大多數(shù)患者表現(xiàn)為核型正常。最近的生物學研究亦未對治療手段產生有效的影響,尚無較好方法使患者獲得有效緩解。
在第12屆MDS國際研討會上公布的一項最新研究表明,地西他濱治療CMML患者有效,完全緩解(CR)+骨髓完全緩解(mCR)率可達40.5%。同時,通過持續(xù)的去甲基化作用,增加地西他濱治療療程,患者的緩解率可獲得進一步提高。該研究納入44例CMML患者,給予地西他濱[20mg/(m2·d),5天,每28天]治療至少6個周期。在治療4和6周期后,根據(jù)2006年國際工作組(IWG)標準進行患者緩解評估。結果顯示,根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)分類,在43例進行評估的患者中,CMML-I型27例、CMML-Ⅱ型16例。患者中位年齡71歲,中位治療時間8周期。其中,11例患者治療<4周期、17例患者治療4~6周期、15例患者治療>6周期。81%的CMML-I型患者治療>4周期。治療4周期后,14%的CMML病例CR;18.6%的CMML病例mCR;2.3%的CMML病例部分緩解(PR);34.9%的CMML病例疾病穩(wěn)定(SD)。繼續(xù)給予地西他濱治療2個周期后,CR率上升至16.2%;mCR率上升至24.3%;SD率下降至18.9%;CR+mCR率達到40.5%?;颊咄V沟匚魉麨I治療的主要原因為疾病進展(35%)、死亡(23%)及藥物的毒性反應(7%)。目前,7例(16.3%)患者仍在治療中。患者治療6個周期后,達到緩解的患者緩解持續(xù)時間為9.7個月。43例可評估患者中,7例患者發(fā)生嚴重感染、3/4級心臟及胃腸道毒性反應各1例。從該項CMML患者的小樣本隊列研究中,研究者未獲得可能預測患者疾病緩解的臨床特征或細胞遺傳學改變。
是否對CMML患者進行地西他濱治療,可參照2007年阿里比(Aribi)等在《癌癥(Cancer)》雜志發(fā)表的文章。該文建議以下情況應考慮給予地西他濱治療:(1)出現(xiàn)CMML臨床表現(xiàn),如發(fā)熱、體重減輕、脾腫大、白細胞增多等癥狀和體征程度嚴重;(2)血細胞進行性減少,如貧血、血小板減少、輸血依賴;(3)CMML累及器官,如皮膚損傷、腎功能不全、肺部癥狀等;(4)原始細胞數(shù)量增多,骨髓原始細胞增至5%或10%以上。
80%的CMML患者存在分子遺傳學異常,最常見的基因突變?yōu)門ET2(58%)、SRSF2(46%)及ASXLl(40%)。近期的研究顯示,RNA剪切相關基因突變在髓性惡性腫瘤的發(fā)生過程中起重要作用。在伴有環(huán)狀鐵粒幼紅細胞(RS)的MDS患者中,SF3B1基因突變最為常見(75%~80%)。而SRSF2剪切基因突變主要與CMML相關。在第12屆MDS國際研討會上公布的另一項旨在評估SRSF2基因突變頻率的中國研究亦證實,SRSF2基因突變是CMML患者中最主要的剪切突變,且與患者年齡大及預后差相關。該項研究納入20例CMML患者,應用聚合酶鏈式反應(PCR)聯(lián)合直接測序的方法檢測基因突變。結果顯示,男性患者11例、女性患者9例,平均年齡62歲。4例患者(20%)存在SRSF2基因突變,而非SF3B1基因突變。其中3例患者為P95H、1例患者為P95L。存在SRSF2基因突變的患者年齡較大,平均為70.5歲。1例SRSF2基因突變的患者進展為AML。此外,研究者認為,地西他濱可能緩解存在SRSF2基因突變患者的貧血和血小板減少,但還需更大樣本的研究。
在第12屆MDS國際研討會上還公布了其他多項與CMML相關的研究。其中,一項研究評價了單核苷酸多態(tài)性(SNP)陣列在低危CMML患者診斷和預后預測中的作用。該研究表明,SNP陣列可檢測到傳統(tǒng)細胞遺傳學方法無法檢測的染色體異常。應用該法進行一系列患者的檢測有助于更好地了解CMML的疾病特征。此外,另有一項研究發(fā)現(xiàn),在存在TET2基因突變的CMML患者中,調節(jié)性T細胞(Tregs)可顯著升高,意義有待進一步探索。隨著對CMML研究的深入,CMML治療現(xiàn)狀必將逐步獲得更大的改觀。
(本文轉載自《中國醫(yī)學論壇報》2013年8月1日第39卷30期總第1365期B4-B5版)
200233 上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院血液科