施光峰

●述評

HBsAg臨床應用的研究新進展

施光峰

慢性乙型肝炎（CHB）患者的血清學標志物特點之一即是高水平的HBsAg。HBsAg不僅來源于含有病毒核酸的戴恩（Dane）顆粒，更多來自非感染性的細絲狀或球狀“病毒空殼”，這些空殼中的HBsAg數(shù)量是Dane顆粒的102～105倍。肝細胞內(nèi)的共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）不斷合成HBsAg，但合成HBsAg的mRNA并不來源于病毒前基因組RNA，所以HBsAg水平有時并不平行于乙型肝炎病毒（HBV）DNA載量。

乙肝病毒e抗原（HBeAg）陽性CHB患者的HB-sAg與血清、肝組織DNA有良好的相關(guān)性，但在HBeAg（-）CHB患者，這種相關(guān)性較弱。隨著HBsAg定量檢測（檢測范圍＞250U/ml）的廣泛應用，HBsAg作為研究HBV感染自然史、預測抗病毒療效的意義越來越受到重視；以清除HBsAg作為抗病毒目標的概念也被重新提及。本文扼要介紹EASL 2013年會中有關(guān)HBsAg臨床應用的新進展。

1 HBsAg在慢性HBV感染自然轉(zhuǎn)歸中的意義

1.1 HBsAg或能預測HBVDNA清除率 HBsAg應用范疇可分為預測病毒學轉(zhuǎn)歸（自發(fā)HBV DNA清除、HBeAg血清轉(zhuǎn)換、HBsAg清除）、預測終末期肝病[肝硬化/肝細胞癌（HCC）風險]、判斷當前感染狀態(tài)。在判斷抗病毒治療指征和時機時，臨床醫(yī)生需要評估CHB患者的病毒學轉(zhuǎn)歸和終末期肝病風險。既往研究認為，基線HBsAg水平不能預測HBeAg血清轉(zhuǎn)換。

本屆EASL年會上，劉（Liu）等人的研究發(fā)現(xiàn)，在長達12年的隨訪期間，基線HBsAg水平與自然HBeAg血清轉(zhuǎn)換無關(guān)，與HBsAg＜10 000U/ml的患者相比，HBsAg≥10 000U/ml時的HBeAg血清轉(zhuǎn)換校正比值比為0.98[95%可信區(qū)間（CI）=0.58～1.64]。

同時研究者指出，基線HBsAg是預測HBV DNA清除的重要指標，與HBsAg＞10 000 U/ml者相比，HBsAg水平在1 000～9 999 U/ml，100～999 U/ml，＜100 U/ml的HBeAg陽性患者的HBV DNA清除的校正比值比為1.68（95%CI=1.02～2.77）、3.2（95%CI=1.93～5.3）、9.32（95%CI=5.57～15.62）；HBeAg陰性患者的校正比值比為1.10（95%CI=0.57～2.13）、2.39（95%CI=1.25～4.56）、6.56（95%CI=3.43～12.56）。

1.2 HBsAg下降速度是預測HBsAg清除的重要指標 基線HBsAg水平以及HBsAg下降速度，能夠預測自發(fā)HBsAg清除。HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，如果HBsAg＜1 000U/ ml，那么6年后HBsAg的清除概率至少升高4倍。

長岡（Nagaoka）等人歷經(jīng)15年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，99例CHB患者中有21例清除HBsAg，HBsAg每年下降速度是預測HBsAg清除的重要指標。HBsAg清除者的下降速度中位值是每年1.75 log U/ml；未能清除HBsAg患者的下降速度中位值是每年0.39 log U/ml。HBsAg下降速度在0.87 log U/ml時，預測HBsAg清除的敏感性為85%。

1.3 HBsAg水平與終末期肝病風險和疾病活動狀態(tài)的關(guān)系

1.3.1 HBsAg水平與終末期肝病風險的關(guān)系 中田（Nakata）等人的研究發(fā)現(xiàn)，HBsAg下降≥2 log U/ml時，5年、10年、15年發(fā)生HCC的概率是2%、3.8%、8.3%，而HBsAg下降＜2 log U/ml時，無患者發(fā)生HCC。

然而，也有研究否定HBsAg的作用，對105例丁型肝炎病毒（HDV）感染者平均觀察10年后，31（29%）例患者發(fā)展至肝硬化，10（9%）例出現(xiàn)HCC，基線HBsAg. HBV DNA水平與HDV感染預后無關(guān)。

1.3.2 HBsAg有助于判斷疾病活動狀態(tài) 由于部分CHB患者在活動間歇肝酶水平正常、HBV DNA載量不高，故可能導致活動性HBV攜帶者與非活動性攜帶者的鑒別困難。解決該問題的方式通常是長期隨訪，但可能延誤治療。Nakata認為，HBsAg下降＜2 log U/ml時，在HBeAg（-）CHB患者中預測非活動攜帶狀態(tài)的敏感性36%，特異性70%。

HBV DNA、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平一直在波動，單次檢測有時難以區(qū)分非活動性HBV攜帶者和CHB患者?；€HBsAg≥49.45 U/ml確認非活動性攜帶者的特異性100%，敏感性27.8%。聯(lián)合應用HBsAg水平（＜125U/ml）和HBV DNA水平（＜332U/ml）的特異性100%，敏感性30.9%。年輕患者的HBsAg臨界值可適當提高。

2 HBsAg對療效的預測作用

布魯斯（Bruce）等人的研究顯示，聚乙二醇干擾素治療1年獲得應答者HBsAg下降幅度較無應答者顯著增加（治療6月時HBsAg下降水平1.03 log U/ml對0.26 log U/ml，12月時1.47 log U/ml對0.39 log U/ml）。清除HBsAg、獲得對HBV感染持久的免疫控制是治療的最終目標。763例CHB患者在接受替諾福韋治療后，HBeAg（+）CHB患者在第4年HBsAg下降＞1 log U/ml的概率顯著大于HBeAg（-）CHB和免疫耐受患者。第24周HBsAg下降＞1 log U/ml，有效預測第4年時清除HBsAg，陽性預測值（PPV）45%，陰性預測值（NPV）97%。

另一項研究中，聚乙二醇干擾素治療患者4周時，HBsAg下降＞0.5 log U/ml者，64%的患者最終清除HBsAg；下降超過1 log U/ml者，75%清除HBsAg。

3 HBsAg或為預測停藥復發(fā)的重要指標

抗病毒治療后期血清HBV DNA已低于檢測下限，但此時停藥仍有較高的復發(fā)風險。HBsAg可能是預測停藥復發(fā)的重要指標。彼得森（Petersen）對9例HBsAg＜1 000U/ml的核苷類似物治療患者停藥，觀察至少3年以上，無患者復發(fā)，6例患者在隨訪期間清除HBsAg，提示HBsAg＜1 000U/ml是停藥指征。

干擾素相關(guān)研究顯示，104例HBeAg（-）CHB接受聚乙二醇干擾素治療48周，停藥后繼續(xù)隨訪48周。隨訪結(jié)束時，27%和9%的患者HBV DNA＜2 000U/ml或50U/ml?；€、治療第12、24和48周的HBsAg水平均與持續(xù)病毒學應答相關(guān)。第12周和第24周的HBsAg預測價值最高，當12周HBsAg＜120U/ml時，其預測停藥48周后HBV DNA＜2 000U/ml或50 U/ml的PPV/NPV分別是65%、82%、30%和96%。第24周HBsAg＜80U/ml時，預測HBV DNA＜2 000U/ml或50U/ml的PPV/NPV分別是60%、82%、32%和98%。烏贊（Ouzan）為4例丁型肝炎病毒（HDV）感染者進行干擾素治療，當HBsAg＜0.5U/ml時停藥，4名患者分別在第7個月、2年、3年和4年時停止治療，所有患者停藥12月后未見復發(fā)。

（致謝：上海華山醫(yī)院感染病科黃翀醫(yī)生協(xié)助整理會議資料）

（本文轉(zhuǎn)載自《中國醫(yī)學論壇報》2013年5月23日第39卷20期總第1355期）

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