賴(lài)玉婷 梁琴

·綜 述·

耳蝸谷氨酸循環(huán)在聽(tīng)力損傷機(jī)制中的研究進(jìn)展△

賴(lài)玉婷 梁琴

谷氨酸是人和哺乳動(dòng)物耳蝸突觸的主要神經(jīng)遞質(zhì)。耳蝸內(nèi)存在谷氨酸循環(huán)，既保證有足量的谷氨酸來(lái)完成信息的傳遞，又避免谷氨酸在耳蝸傳入突觸間隙積聚。當(dāng)谷氨酸循環(huán)出現(xiàn)障礙，過(guò)量的谷氨酸積聚在突觸間隙，將產(chǎn)生興奮性毒性導(dǎo)致聽(tīng)力損傷。本文主要綜述耳蝸谷氨酸循環(huán)的生理過(guò)程以及其興奮性毒性在聽(tīng)力損傷機(jī)制中的新進(jìn)展。

耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞與I型螺旋神經(jīng)構(gòu)成傳入性突觸，其主要的神經(jīng)遞質(zhì)是谷氨酸。內(nèi)淋巴液的機(jī)械刺激激活內(nèi)毛細(xì)胞膜上的鈣通道引發(fā)Ca2+內(nèi)流，促使內(nèi)毛細(xì)胞向突觸間隙釋放神經(jīng)遞質(zhì)。突觸間隙內(nèi)的谷氨酸與突觸后膜上的谷氨酸受體相互作用，使細(xì)胞膜去極化，由此，來(lái)自?xún)?nèi)淋巴液的機(jī)械刺激轉(zhuǎn)變?yōu)閭魅肷窠?jīng)元上的電位變化。毛細(xì)胞周?chē)С旨?xì)胞上的谷氨酸-天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體能將突觸間隙過(guò)量的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入支持細(xì)胞，在谷氨酸合成酶的作用下合成谷氨酰胺，維持突觸間隙內(nèi)谷氨酸的平衡。這就是哺乳動(dòng)物耳蝸內(nèi)的谷氨酸循環(huán)通路。若突觸間隙谷氨酸積聚，將產(chǎn)生興奮性神經(jīng)毒性，導(dǎo)致聽(tīng)力損傷。

1 耳蝸谷氨酸循環(huán)過(guò)程

1.1 谷氨酸的釋放 內(nèi)毛細(xì)胞上的鈣通道持續(xù)性激活使突觸前膜持續(xù)并且具有差異性地釋放神經(jīng)遞質(zhì)，從而完成對(duì)聲音的編碼。內(nèi)毛細(xì)胞膜上的鈣通道主要是具有電壓門(mén)控性L-型鈣通道Cav1.3，對(duì)二氫吡啶敏感。缺乏Cav1.3將使內(nèi)毛細(xì)胞失去90％的Ca2+流入，顯著減少細(xì)胞神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；敲除Cav1.3將導(dǎo)致耳聾，表現(xiàn)為對(duì)聽(tīng)覺(jué)刺激缺乏反應(yīng)以及聽(tīng)性腦干反應(yīng)（auditory brain stem response，ABR）閾值升高［1］。幾乎所有興奮性細(xì)胞上的鈣通道都具有Ca2+依賴(lài)性失活的特點(diǎn)，但隨著Ca2+的內(nèi)流，內(nèi)毛細(xì)胞上的鈣通道并未出現(xiàn)明顯的失活。有實(shí)驗(yàn)證明毛細(xì)胞上的鈣結(jié)合蛋白（CaBPs）具有阻斷這種Ca2+依賴(lài)性失活的作用，從而使得通道持續(xù)性開(kāi)放；另外一種可能是，毛細(xì)胞表達(dá)鈣依賴(lài)性失活基因的剪切體，可以去除該基因，從而避免毛細(xì)胞膜上鈣通道出現(xiàn)Ca2+依賴(lài)性失活?？隙ǖ氖牵词乖陟o息狀態(tài)下，毛細(xì)胞膜上的鈣通道也具有開(kāi)放的可能［2］。

神經(jīng)遞質(zhì)是由內(nèi)毛細(xì)胞帶狀突觸釋放。帶狀突觸為脊椎動(dòng)物所特有，是毛細(xì)胞突觸側(cè)呈帶狀的結(jié)構(gòu)，在電子顯微圖中具有電子致密、嗜鋨性特點(diǎn)，周?chē)h(huán)繞著囊泡。對(duì)帶狀突觸進(jìn)行酶解提示帶狀突觸是由蛋白質(zhì)構(gòu)成，用單克隆抗體B16標(biāo)記帶狀突觸呈陽(yáng)性。Zanazzi等［3］證實(shí)RIBEYE是帶狀突觸的主要成分，且RIBEYE只存在于帶狀突觸。至少有五大家族的細(xì)胞基質(zhì)蛋白在帶狀突觸周?chē)?，組成纖維網(wǎng)絡(luò)，使含有神經(jīng)遞質(zhì)的囊泡聚集在此區(qū)域，并且相互之間緊密聯(lián)系。這些細(xì)胞基質(zhì)蛋白包括Liprins，RIMs，Munc13s，CASTs/ERCs/ELKS，Piccolo和Bassoon。除Liprins外的4種細(xì)胞基質(zhì)蛋白都在帶狀突觸周?chē)芗渲蠷IM1是最先發(fā)現(xiàn)集聚在帶狀突觸周?chē)募?xì)胞基質(zhì)蛋白［4］。在普通的突觸中，RIMs與Munc13s相互作用促進(jìn)囊泡的融合，但在帶狀突觸中RIMs功能仍然未知。由于在帶狀突觸中也存在Munc13s，很可能在帶狀突觸中RIMs與Munc13s具有相似的功能，而其余的細(xì)胞基質(zhì)蛋白可能起著輔助的作用［5］。

毛細(xì)胞內(nèi)的Ca2+感受器為突觸結(jié)合蛋白Ⅳ或者耳畸蛋白。毛細(xì)胞感受到Ca2+信號(hào)后以多囊泡的形式釋放神經(jīng)遞質(zhì)。這些囊泡釋放過(guò)程相互聯(lián)系協(xié)調(diào)，遞質(zhì)釋放入突觸間隙后可以激發(fā)不同幅度的單個(gè)興奮性突觸后電位［6］。在蝸軸區(qū)，內(nèi)毛細(xì)胞蝸軸面以及基底面的帶狀突觸更大，但相應(yīng)的a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）受體區(qū)域卻更小。由此導(dǎo)致了同一內(nèi)毛細(xì)細(xì)胞不同方位對(duì)應(yīng)神經(jīng)纖維的敏感性和自發(fā)性放電比率的差異［7］。

1.2 谷氨酸與谷氨酸受體作用 傳入突觸后膜上存在谷氨酸受體。谷氨酸進(jìn)入突觸間隙后，將與這些受體結(jié)合，使I型螺旋神經(jīng)元膜電位變化，產(chǎn)生聽(tīng)覺(jué)信號(hào)并向上級(jí)神經(jīng)元傳遞。

谷氨酸受體分為配體門(mén)控離子通道的離子型受體（iGluR）和G蛋白耦聯(lián)的代謝型受體（mGluR）。離子型受體主要分布于細(xì)胞膜上，介導(dǎo)快信號(hào)傳遞，作為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的谷氨酸主要作用于離子型受體；代謝型受體主要分布于細(xì)胞質(zhì)，介導(dǎo)慢信號(hào)傳遞，通過(guò)與G蛋白耦聯(lián)來(lái)調(diào)節(jié)第二信使的代謝。

離子型受體分為NMDA受體和非NMDA受體，NMDA受體包括NR1和NR2亞型，非NMDA受體主要是Kainate型受體、delta型受體和AMPA受體，AMPA包括GLuR1-GLuR4。其中AMPA受體及KA受體與Na+通道耦合，NMDA受體與電壓依賴(lài)型Ca2+通道耦聯(lián)。

耳蝸內(nèi)Ⅰ型毛細(xì)胞與螺旋神經(jīng)元構(gòu)成的傳入突觸中，起到傳入聽(tīng)覺(jué)信息的突觸后受體尚有爭(zhēng)議。有學(xué)者［8］認(rèn)為NMDA受體和AMPA受體同時(shí)存在于傳入突觸中，其中谷氨酸主要作用于AMPA受體，傳遞聽(tīng)覺(jué)信息。也有學(xué)者通過(guò)鼓階向小鼠耳蝸?zhàn)⑷雽?duì)KA受體具有高選擇性的拮抗劑后，小鼠的CAP降低，聽(tīng)閾提高，但DPOAE未受到影響。因此認(rèn)為在耳蝸突觸中，AMPA和KA受體同時(shí)起作用，完成信號(hào)的傳遞［9］。Chen等［10-11］發(fā)現(xiàn)在聽(tīng)覺(jué)過(guò)度刺激后，位于螺旋神經(jīng)元膜上的AMPA受體表達(dá)發(fā)生可逆性下降，并且認(rèn)為這是螺旋神經(jīng)元的一種自我保護(hù)性反應(yīng)，避免聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元發(fā)生谷氨酸興奮性毒性反應(yīng)。這提示，在聽(tīng)覺(jué)信息的傳遞過(guò)程中，AMPA受體起主要作用。

1.3 谷氨酸的清除 內(nèi)毛細(xì)胞周?chē)闹С旨?xì)胞膜上具有谷氨酸-天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLAST）。當(dāng)毛細(xì)胞與Ⅰ型神經(jīng)元構(gòu)成的傳入突觸間隙內(nèi)谷氨酸過(guò)量時(shí)，GLAST將過(guò)多的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)，在谷氨酸合成酶的作用下合成谷氨酰胺，從而維持突觸間隙谷氨酸的平衡［12］。從蝸?lái)斚蛭伒祝С旨?xì)胞上GLAST密度逐漸升高，在距離蝸?lái)?～9 mm區(qū)域達(dá)到峰值，然后逐漸降低，并且內(nèi)毛細(xì)胞柱細(xì)胞側(cè)GLAST的總量多于中軸側(cè)［13］。在耳蝸螺旋韌帶和螺旋邊緣的纖維細(xì)胞上也存在GLAST。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，D-天冬氨酸在表達(dá)GLAST的耳蝸螺旋韌帶和螺旋邊緣的纖維細(xì)胞中累積，并且誘發(fā)出可以被GLAST阻滯劑TBOA阻斷的電流，這與內(nèi)毛細(xì)胞周?chē)闹С旨?xì)胞類(lèi)似。

2 耳蝸谷氨酸循環(huán)障礙所致疾病

當(dāng)耳蝸谷氨酸循環(huán)出現(xiàn)障礙，突觸間隙谷氨酸積聚，將過(guò)度激活突觸后膜上的谷氨酸受體。AMPA受體被過(guò)度激活時(shí)，引起Na+大量?jī)?nèi)流，繼而Cl-和水分子被動(dòng)內(nèi)流，使耳蝸傳入神經(jīng)纖維發(fā)生水腫甚至死亡。NMDA受體直接與Ca2+通道耦合，NMDA受體被過(guò)度激活將造成耳蝸傳入神經(jīng)Ca2+超載，繼而產(chǎn)生胞內(nèi)滲透壓失衡以及細(xì)胞毒性損傷，引起突觸后神經(jīng)纖維腫脹，甚至變性、凋亡。

Steinbach等［14］認(rèn)為谷氨酸的毒性所致螺旋神經(jīng)元病理性變化和數(shù)量的減少主要與谷氨酸誘發(fā)神經(jīng)元的凋亡有關(guān)，并且證實(shí)了運(yùn)用caspase-3阻滯劑可以阻斷谷氨酸的毒性。對(duì)出生后6 d的大鼠耳蝸組織塊體外培養(yǎng)，在保證完整的傳入突觸結(jié)構(gòu)的前提下，對(duì)NMDA和KA受體進(jìn)行處理，使傳入突觸減少及Ⅰ型螺旋神經(jīng)元軸突末梢變性，模仿興奮性毒性對(duì)傳入突觸的損傷，但研究發(fā)現(xiàn)，這種情況下，毛細(xì)胞內(nèi)帶狀突觸并沒(méi)有明顯的改變［15］。

2.1 噪音損傷性疾病 過(guò)度的聽(tīng)覺(jué)刺激將使內(nèi)毛細(xì)胞釋放過(guò)多的谷氨酸，導(dǎo)致Ⅰ型螺旋神經(jīng)元軸突末梢損傷。在噪音背景下，使用谷氨酸拮抗劑犬尿氨酸，可以減少神經(jīng)元的損傷保護(hù)聽(tīng)力。由此說(shuō)明，耳蝸谷氨酸興奮性毒性是導(dǎo)致噪音性聽(tīng)力損傷的原因之一。噪音性聽(tīng)力損傷的具體機(jī)制仍不清楚，除了谷氨酸的興奮性毒性外，有研究認(rèn)為聽(tīng)覺(jué)過(guò)度刺激時(shí)，耳蝸內(nèi)氧化應(yīng)激產(chǎn)物增多也可以導(dǎo)致噪音性聽(tīng)力下降。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究關(guān)注如何在噪音環(huán)境中使聽(tīng)力得到保護(hù)。Duan等［16］使用卡洛維林（耳蝸谷氨酸受體AMPA和NMDA的拮抗劑，也是抗氧化劑），可以明顯地保護(hù)耳蝸，抵抗噪音刺激性損傷。Murashita等發(fā)現(xiàn)蠅蕈醇（muscimol），一種GABAA興奮劑，在聲音過(guò)度刺激之前向小鼠腹腔注射，可以觀察到蠅蕈醇明顯降低了小鼠的ABR閾值，并且阻斷了由聽(tīng)覺(jué)暴露導(dǎo)致的傳入神經(jīng)末梢的腫脹［17］。Graham等［18］發(fā)現(xiàn)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRF）受體CRF1和CRF2在鼠類(lèi)動(dòng)物的耳蝸中表達(dá)，并且證實(shí)缺乏CFR2的小鼠比野生型小鼠具有更低的聽(tīng)力閾值，但這使得小鼠對(duì)聽(tīng)力損傷更為易感。

2.2 缺血缺氧性損傷 耳蝸缺血時(shí)將釋放大量的谷氨酸［19-20］，并且觀察到CAP的消失，這說(shuō)明耳蝸缺血后聽(tīng)力的改變可能跟谷氨酸興奮性毒性有關(guān)。也有研究［21］認(rèn)為，耳蝸缺血所致的細(xì)胞外增多的谷氨酸主要引起AMPA/kainate型谷氨酸受體的大量激活，引發(fā)聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元末梢的變性和聽(tīng)覺(jué)的損傷。有學(xué)者［22］發(fā)現(xiàn)耳蝸在缺血損傷后毛細(xì)胞消失，說(shuō)明耳蝸缺血后谷氨酸毒性作用既損傷突觸后神經(jīng)元，也對(duì)損傷突觸前的毛細(xì)胞。Tabuchi等［23］則認(rèn)為在耳蝸缺血時(shí)，谷氨酸的興奮性毒性加劇了初級(jí)聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元的損傷，而耳蝸在缺血后再灌注時(shí)所釋放的氫氧自由基和NO將進(jìn)一步加重耳蝸的損傷。Fujiwara等［24］在耳蝸應(yīng)用合成的人類(lèi)胰島素樣生長(zhǎng)因子（rh IGF1），可以顯著減緩缺血后耳蝸的ABR水平上升，提示rh IGF1可以在耳蝸缺血過(guò)程中起到保護(hù)作用。

2.3 梅尼埃病 梅尼埃病是一種特發(fā)性膜迷路積水的內(nèi)耳病，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的旋轉(zhuǎn)性眩暈，波動(dòng)性感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失，耳鳴和（或）耳脹滿(mǎn)感。目前普遍認(rèn)為，其基本的組織病理變化與內(nèi)耳膜迷路積水相關(guān)。但是膜迷路積水所致內(nèi)毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)元減少的程度和聽(tīng)力下降的程度并不一致，且螺旋神經(jīng)元的丟失要多于內(nèi)毛細(xì)胞的丟失，這提示膜迷路積水時(shí)耳蝸的損傷可能主要是螺旋神經(jīng)元的損傷。Megerian等［25］發(fā)現(xiàn)豚鼠積水模型積水側(cè)耳蝸神經(jīng)和第Ⅷ對(duì)腦神經(jīng)的直徑明顯減小，推測(cè)積水導(dǎo)致的內(nèi)耳損傷是神經(jīng)毒性的一種表現(xiàn)形式，主要是螺旋神經(jīng)元神經(jīng)纖維的退變，并且神經(jīng)纖維的變性程度并不依賴(lài)于積水的嚴(yán)重程度。Anne等［26］在通過(guò)PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)，豚鼠積水模型中耳蝸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體、一氧化氮合酶以及Caspase3的mRNA表達(dá)水平明顯提高。這提示內(nèi)淋巴積水病理狀態(tài)下可能引發(fā)了谷氨酸釋放增多，甚至達(dá)到毒性水平。Sami等通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)谷氨酸釋放阻滯劑，可以對(duì)內(nèi)淋巴積水相關(guān)的聽(tīng)力下降起到保護(hù)作用或者延緩聽(tīng)力退變的進(jìn)展速度［27，28］。以上研究表明，膜迷路積水引發(fā)螺旋神經(jīng)元的損傷可能是積水的慢性刺激導(dǎo)致谷氨酸興奮性毒性反應(yīng)，引發(fā)螺旋神經(jīng)元及其他細(xì)胞內(nèi)一系列生物化學(xué)的變化，比如反應(yīng)性氧化產(chǎn)物的激活以及caspase3依賴(lài)和非依賴(lài)性的凋亡途徑的激活，最終導(dǎo)致了神經(jīng)元退變或者死亡［29］。

臨床上出現(xiàn)的噪音性、缺血缺氧性聽(tīng)力損傷以及梅尼埃病都與谷氨酸的興奮性毒性有關(guān)。目前對(duì)這些疾病的研究集中于谷氨酸對(duì)突觸后膜的作用以及谷氨酸的清除。對(duì)谷氨酸的生成和釋放進(jìn)一步研究有助于更全面認(rèn)識(shí)聽(tīng)力損傷疾病的發(fā)生與發(fā)展。

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2012-12-04）

（本文編輯 楊美琴）

上海市科委自然基金項(xiàng)目（10ZR1405800）

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科 上海 200031

梁琴（Email：lqeent＠126.com）