孫笑天 廖專 李兆申

慢性胰腺炎的病因及危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

孫笑天 廖專 李兆申

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是以胰腺組織進(jìn)行性不可逆轉(zhuǎn)性損傷為特征，最終導(dǎo)致胰腺內(nèi)外分泌功能不全，臨床上常表現(xiàn)為慢性疼痛、消化不良和糖尿病[1]。CP病程較長(zhǎng)，且具有反復(fù)發(fā)作、逐漸加重的特點(diǎn)，預(yù)后不良，部分患者甚至可進(jìn)展為胰腺癌[2]。CP病因復(fù)雜，常見病因有慢性酒精中毒、膽道系統(tǒng)疾病、胰管梗阻、自身免疫性疾病和遺傳因素等[3-6]，但CP的發(fā)病機(jī)制目前仍未得到完全闡明。既往研究提示其發(fā)病機(jī)制與基因突變、 細(xì)胞因子、 免疫和細(xì)胞凋亡等有密切的關(guān)系。因此，本文以病因及相關(guān)危險(xiǎn)因素分類為基礎(chǔ)就近10年CP發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述。

一、化學(xué)及代謝因素

CP病因及危險(xiǎn)因子TIGAR-O分類中，引起CP的化學(xué)及代謝因素主要包括乙醇、吸煙、高鈣血癥和高脂血癥等。在絕大多數(shù)國(guó)家，酗酒是CP最常見的病因；吸煙導(dǎo)致CP，甚至導(dǎo)致胰腺癌發(fā)生的比例也逐年增加。

1．乙醇：酒精性胰腺炎是CP的一種主要類型，占一半以上。2007年的全國(guó)多中心CP流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告顯示，在我國(guó)，乙醇已經(jīng)代替膽道系統(tǒng)疾病成為CP的第一致病因素[7]。2011年，北京協(xié)和醫(yī)院回顧性地分析了1990年至2010年期間就診的636例CP病例資料，也證實(shí)近些年乙醇已成為我國(guó)CP的主要病因。現(xiàn)在對(duì)酒精性胰腺炎發(fā)病機(jī)制的研究較多，熱點(diǎn)主要集中在酒精代謝產(chǎn)物的毒性作用、腺泡細(xì)胞的壞死、胰腺星形細(xì)胞的激活以及遺傳易感性等方面。盡管如此，單純大量飲酒并不足以導(dǎo)致CP的發(fā)生，大約只有5%～10%慢性飲酒者會(huì)進(jìn)展為CP。目前比較公認(rèn)的觀點(diǎn)是環(huán)境因素、遺傳因素加上慢性飲酒以及它們之間的相互作用共同參與了CP的發(fā)病過(guò)程。(1)乙醇代謝產(chǎn)物對(duì)胰腺的毒性作用：肝臟是乙醇的主要代謝場(chǎng)所，而胰腺可分泌一些與乙醇代謝有關(guān)的酶，從而輔助乙醇代謝。因此，胰腺和肝臟都是乙醇代謝產(chǎn)物毒性作用的靶器官[8]。乙醇代謝時(shí)可產(chǎn)生大量乙醛和活性氧成分，盡管肝臟代謝乙醇的量明顯比胰腺多，但是胰腺對(duì)活性氧的處理能力遠(yuǎn)不如肝臟，因此胰腺容易受到代謝產(chǎn)物毒性作用影響[9]。乙醇經(jīng)氧化代謝途徑產(chǎn)生的乙醛與經(jīng)非氧化代謝途徑產(chǎn)生大量的脂肪酸乙酯相似，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)它們可引起大鼠胰腺腺泡細(xì)胞空泡化、組織水腫以及胰酶激活；還可激活ERK1/2、JNK/SAPK和AP-1信號(hào)通路和前炎癥細(xì)胞因子如NF-κB等，從而增加胰腺腺泡細(xì)胞中溶酶體的脆性，抑制細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的降解[10]。(2)腺泡細(xì)胞壞死的加速：胰腺腺泡細(xì)胞壞死是酒精性胰腺炎的一個(gè)重要病理改變，這與胰腺纖維化也有關(guān)系。Gukovskaya等[11]在誘導(dǎo)胰腺炎動(dòng)物模型之前先給予乙醇處理實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，發(fā)現(xiàn)乙醇可通過(guò)降低caspase-8的表達(dá)來(lái)加速細(xì)胞壞死，進(jìn)一步加重胰腺的炎癥反應(yīng)。乙醇代謝產(chǎn)物還可使ATP耗竭，鈣離子失衡，從而導(dǎo)致線粒體損傷，促進(jìn)胰蛋白酶原的激活，引起周圍組織的損傷。(3)胰腺星形細(xì)胞的激活和胰腺纖維化：胰腺星形細(xì)胞與肝臟星形細(xì)胞相似，正常呈靜息狀態(tài)。當(dāng)胰腺受到損傷或乙醇刺激時(shí)，可被激活，轉(zhuǎn)化成為肌纖維樣細(xì)胞，這種細(xì)胞具有高度增殖活性，并且分泌大量Ⅰ型膠原，造成細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積，最終導(dǎo)致胰腺纖維化的發(fā)生[12]。(4)遺傳易感性：酒精性胰腺炎的遺傳學(xué)研究開始得較晚。多地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)的基因突變。Rosendahl等[13]對(duì)348例慢性酒精性胰腺炎進(jìn)行胰凝乳蛋白酶C基因(chymotrypsin C，CTRC)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)CTRC基因第7外顯子R254W突變陽(yáng)性率為2.3%，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)。有報(bào)道，囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)器(cystic brosis transmembrane regulator, CFTR)可以增加慢性酒精性胰腺炎的易感性，但由于CFTR很長(zhǎng)，包含有24個(gè)外顯子，編碼長(zhǎng)為1480氨基酸的蛋白分子，因此很難全面證實(shí)其在慢性酒精性胰腺炎上的致病作用[14]。2008年Aoun等[15]對(duì)24個(gè)病例對(duì)照研究做了薈萃分析，得出絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal型1(serine protease inhibitor Kazal type1, SPINK1)基因的N34S突變與慢性酒精性胰腺炎、特發(fā)性胰腺炎和熱帶性胰腺炎顯著相關(guān)，但是N34S突變的作用并不是很大。2012年Whitcomb等[16]對(duì)676例CP患者和4507例正常人進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association study， GWAS)，發(fā)現(xiàn)PRSS1-PRSS2和CLDN2可以提高人群散發(fā)性酒精性胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還提出CLDN2可能是通過(guò)非胰蛋白酶途徑發(fā)揮作用的。

2．吸煙：吸煙是CP的另外一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子，它能增加CP的復(fù)發(fā)率[17]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)吸煙可導(dǎo)致胰腺腺泡結(jié)構(gòu)減少、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、導(dǎo)管過(guò)度增生、纖維化形成和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性下降，從而導(dǎo)致胰腺炎癥發(fā)生[18]。吸煙與胰腺纖維化的關(guān)系是研究CP發(fā)病機(jī)制的一個(gè)主要熱點(diǎn)。Milnerowicz等[19]和Rothenbacher等[20]分別觀察到吸煙與胰腺外分泌功能顯著相關(guān)；與非吸煙者相比，吸煙還可以顯著降低吸煙者的胰島素水平和升高血糖[19-20]。最近，Van Geenen等[21]首次研究了吸煙和胰腺纖維化的關(guān)系，通過(guò)分析尸檢胰腺和肝臟標(biāo)本并進(jìn)行纖維化評(píng)分，得出吸煙與胰腺和肝臟的纖維化有著密切的關(guān)系。但是，在臨床上，吸煙往往不被臨床醫(yī)師和患者所重視。

二、膽道系統(tǒng)疾病

常見的膽系疾病包括膽石癥、膽胰壺腹括約肌功能紊亂(sphincter of function, SOD)、急慢性膽囊炎和膽管炎等。膽源性疾病導(dǎo)致CP的分子機(jī)制尚不明確，但主要是由于各種膽系疾病引起的胰液引流不暢所致。如炎癥或結(jié)石所致的膽總管開口部或膽胰管交界處狹窄或梗阻，導(dǎo)致胰液引流不暢甚至阻塞，胰液大量積存于胰管中，引起胰管內(nèi)壓力增大，胰腺腺泡和小導(dǎo)管發(fā)生破裂，使胰液外溢，損傷胰腺組織和導(dǎo)管系統(tǒng)，胰管發(fā)生扭曲變形，造成炎癥或梗阻。SOD患者還可觀察到膽胰壺腹括約肌功能障礙，呈持續(xù)痙攣而造成胰液引流不暢；膽道蛔蟲可鉆入胰管或膽總管下端，蟲卵刺激等因素可加重胰腺炎癥。

三、遺傳性胰腺炎

CP發(fā)生的主要遺傳學(xué)機(jī)制是胰蛋白酶原在胰腺中的不恰當(dāng)激活后引起的胰腺內(nèi)胰蛋白酶的自身消化或分解。遺傳水平上，陽(yáng)性胰蛋白酶原基因(cationic trypsinogen gene，PRSS1)的功能獲得性錯(cuò)義突變及拷貝數(shù)變異、SPINK1和CTRC的功能缺失性突變、CFTR和鈣敏感受體基因(calcium sensing receptor gene，CASR)的功能缺失性突變等都會(huì)導(dǎo)致胰腺內(nèi)胰蛋白酶的自身消化或分解，從而引發(fā)慢性胰腺炎[22-23]。PRSS1、SPINK1和CFTR，其相關(guān)SNP位點(diǎn)分別為第2外顯子的A16V、N29I，第3外顯子的E79K、R116C、A122T、R122H；SPINK1第3外顯子的N34S；CFTR第4外顯子的R117H，第1外顯子的F508del。2011年亞洲健康基金發(fā)表的一項(xiàng)研究表明亞太地區(qū)CP患者具有一定的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，但與西方國(guó)家不同，胰蛋白酶基因突變?cè)贑P的發(fā)病過(guò)程中并不起主要作用；還受到吸煙、飲酒、飲食等環(huán)境因素的影響[24]。

四、熱帶胰腺炎

熱帶胰腺炎(tropicalpancreatitis，TP)是一種發(fā)生于青少年的慢性鈣化性非酒精性胰腺炎，幾乎全部分布于熱帶地區(qū)的發(fā)展中國(guó)家。最近南印度的一項(xiàng)研究顯示TP的發(fā)病率為0.02%。這種疾病與飲食、遺傳學(xué)等多種因素有關(guān)。研究顯示CTRC的功能缺失、Cathepsin B與TP的發(fā)生有關(guān)[25]。然而，2010年南印度的Esther等[26]比較了TP患者發(fā)病前的營(yíng)養(yǎng)狀況和正常人的營(yíng)養(yǎng)狀況，發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良并不是TP的致病原因之一，TP患者出現(xiàn)體重下降僅僅是TP發(fā)病后攝入熱量較少的一種表現(xiàn)。

五、特發(fā)性慢性胰腺炎

特發(fā)性CP(idiopathic chronic pancreatitis，ICP)是無(wú)明確病因的CP，是青少年CP的主要表現(xiàn)。由于其病因不明，因此給進(jìn)一步深入研究造成一定的困難。盡管如此，有研究報(bào)道部分ICP的患者經(jīng)過(guò)全面的體檢以及借助于其他先進(jìn)的輔助檢查技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)一些明確的病因如胰腺術(shù)后損傷、環(huán)狀胰腺、膽總管囊腫、胰腺分裂癥(pancreas divisum，PD)等。另外，ICP也具有一定的遺傳學(xué)發(fā)病基礎(chǔ)，它與CP相關(guān)的基因突變及拷貝數(shù)變異有關(guān)，主要是PRSS1、SPINK1、CFTR這3個(gè)基因的某些位點(diǎn)突變以及PRSS1的拷貝數(shù)變異。2012年，Wataru等[27]首次報(bào)道了PD在群體人口中的發(fā)病率，同時(shí)評(píng)估PD與ICP之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)ICP患者中PD發(fā)病率為33%～43%，顯著高于一般群體和急性胰腺炎中PD的發(fā)病率(2.6%和13%)，證實(shí)了PD患者是ICP的易感人群。

六、自身免疫性胰腺炎

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是由自身免疫介導(dǎo)以胰腺腫大、胰管不規(guī)則狹窄為特征的特殊類型CP。目前，對(duì)AIP的發(fā)病機(jī)制仍存在許多分歧。其可能的機(jī)制主要包括細(xì)胞免疫和體液免疫兩大部分。前者的免疫效應(yīng)細(xì)胞仍不清楚，但是AIP胰腺組織病理可發(fā)現(xiàn)有大量T細(xì)胞浸潤(rùn)。后者主要是AIP可能與其他自身免疫性疾病存在共同抗原，從而使胰腺成為抗體的靶目標(biāo)，抗體結(jié)合抗原，進(jìn)而引起一系列免疫反應(yīng)。有研究證實(shí)幽門螺桿菌的感染與AIP有關(guān)。人類碳酸酐酶Ⅱ是一種胰腺免疫反應(yīng)可識(shí)別的胰腺外分泌導(dǎo)管細(xì)胞靶抗原，а-碳酸脫水酶是幽門螺桿菌生存和繁殖的基礎(chǔ)之一，Guameri等[28]經(jīng)過(guò)蛋白研究分析發(fā)現(xiàn)兩者具有高度同源性，說(shuō)明幽門螺桿菌的感染與AIP的發(fā)生有一定的關(guān)系；另外還發(fā)現(xiàn)這個(gè)同源片段還含有HLA DRBI*0405分子結(jié)合序列，而HLA DRBI*0405被證實(shí)與日本人群AIP有關(guān)，說(shuō)明胃內(nèi)幽門螺桿菌的感染能誘發(fā)具有遺傳體質(zhì)的個(gè)體發(fā)生AlP。

隨著生活水平的不斷改善和社會(huì)環(huán)境因素的變化，CP在我國(guó)的發(fā)病率逐年上升。雖然，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在探討CP發(fā)病機(jī)制方面做了大量研究，并且取得了很大進(jìn)展，但仍然有很多問(wèn)題亟待解決。因此，為了解決這些問(wèn)題仍需要進(jìn)一步的臨床和實(shí)驗(yàn)研究，以最終完全闡釋CP的發(fā)病機(jī)制，進(jìn)而找到治愈和預(yù)防CP的方法。

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2012-10-30)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.06.026

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81270541)

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科

李兆申，Email：zhsli@81890.net