劉士遠

第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院影像醫(yī)學與核醫(yī)學科，上海 200003

隨著CT設備分辨率的提高，肺癌篩查范圍的擴大和人們保健意識的增強，被檢出的肺內結節(jié)越來越多，且發(fā)現(xiàn)時體積越來越小，密度越來越淡。這類結節(jié)常缺乏特征性而難以確診，所以患者比較焦慮，醫(yī)師的處理也多樣化、不規(guī)范。國際多學科2011年推出了肺小腺癌的病理新分類[1]，F(xiàn)leischner協(xié)會也于2012年底推出了肺內非實性結節(jié)的推薦處理指南[2]，但許多醫(yī)師及患者對此并不了解，過度檢查和過度治療問題相當嚴重。因此，遵循指南，正確處理，對減輕患者和社會負擔，改善患者預后非常重要。

1 遵循多學科關于肺小腺癌的病理分類

由國際肺癌研究會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）、美國胸科學會（American Thoracic Society，ATS）、歐洲呼吸學會（European Respiratory Society，ERS）聯(lián)合制定的新的肺腺癌國際多學科分類標準已公布3年多[1]，這一新的分類對基于CT表現(xiàn)的處理指南的形成具有直接指導意義。簡單地說，新分類取消了原細支氣管肺泡癌和混合型肺腺癌的稱謂。

新分類主要包括：①癌前病變：包括非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）和原位腺癌（adenocarcinomain situ，AIS），病變最大徑通?！? cm，病理上表現(xiàn)為單純的附壁樣生長。②惡性病變：主要包括微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）、浸潤性腺癌及浸潤性黏液腺癌。MIA最大徑≤3 cm，為孤立性病灶，以附壁樣生長方式為主，浸潤生長范圍≤0.5 cm；浸潤性腺癌在病理上進一步分為鱗屑樣、腺泡樣、乳頭狀或實體型，另新增了微乳頭樣亞型。將有明顯浸潤性的腺癌即先前的黏液型細支氣管肺泡癌從非黏液型腺癌中區(qū)分出來，歸類于浸潤性黏液型腺癌中，它不同于非黏液性腺癌亞型和癌前病變AAH。大規(guī)模研究表明[3]，AIS和MIA患者若接受根治性手術，其5年無病生存率可為100%或接近100%，因此這一分類對肺小腺癌的正確認識、預后判斷及其影像學表現(xiàn)有非常重要的意義。遺憾的是，目前這一分類在我國尚有很大的認識空白，仍有相當多的病理及影像科醫(yī)師在沿用老的分類方法和稱謂，甚至在國際交流中鬧笑話。因此，進行必要及時的知識更新非常重要。

2 合適的檢查技術是正確評估肺內非實性結節(jié)的前提

肺內非實性結節(jié)大多是在體檢或篩查時發(fā)現(xiàn)的亞臨床病灶，其特點是體積小、密度淡，因此對此類病灶的檢查要求較高，使用的檢查技術不恰當就會漏掉病灶或不能充分展現(xiàn)病變的影像學特征。但目前我國面臨的醫(yī)療現(xiàn)狀是：患者數(shù)量多，且隨意選擇醫(yī)院，一方面醫(yī)院因過大的工作壓力導致檢查不能過細，常采用常規(guī)層厚來觀察很小的磨玻璃密度影（ground-glass opacity，GGO），有時只有一層圖像能隱約顯示，不僅不能定性，甚至引起漏診；另一方面，患者在查出肺結節(jié)后出于對醫(yī)師的不信任或想尋找更好的醫(yī)師來診治，就不停換醫(yī)院看病檢查，從而導致檢查過度。不同醫(yī)院的CT檢查機器機型不同，掃描層厚及后處理技術不同，醫(yī)師的觀點也不同，造成檢查無法對照，結論混亂，患者無所適從。因此，規(guī)范檢查技術要求，讓患者了解固定醫(yī)院、固定醫(yī)師的好處非常重要。

CT檢查技術建議：層厚＜1 mm；應用高分辨率算法；使用靶掃描或靶重建，采用多種后處理方式顯示病灶特征；隨訪過程中每次檢查使用相同掃描參數(shù)、相同顯示視野、相同重建方法，最好相同的人進行閱片評估，從而使誤差控制在盡可能小的范圍。

目前尚沒有重復性非常好、準確率很高的技術來定量隨訪非實性結節(jié)的變化，較為方便和相對穩(wěn)定準確的是使用平均直徑（最大徑與其垂直徑的均值）來隨訪其大小；各種CT機器的肺結節(jié)體積自動測量軟件對非實性結節(jié)的體積測量誤差較大，結合手工勾畫范圍可能會提高準確率。

3 對肺非實性結節(jié)征象的正確認識和結節(jié)惡性率的評估

所有后續(xù)處理必須建立在對結節(jié)惡性率的評估上。＜35歲及沒有其他高風險因素被認為是低概率人群；≤35歲、吸煙、有家族史、有接觸石棉等高危職業(yè)因素被認為是高概率人群。但目前肺癌的流行病學變化很大，發(fā)病年齡明顯前移，臨床上經(jīng)常發(fā)現(xiàn)30歲以下甚至十幾歲的肺癌患者。因此，最關鍵的是通過觀察肺非實性結節(jié)的征象判斷其良惡性，這樣更可靠。提示惡性的征象有：結節(jié)分葉狀；毛糙邊緣，毛刺征；混合型磨玻璃密度影（mixed ground-glass opacity，mGGO）；結節(jié)的實性成分有強化；動態(tài)隨訪結節(jié)增大或內部實性成分增加；結節(jié)內部有空泡和細支氣管征等。

需注意的是，與實性結節(jié)相比，非實性結節(jié)在征象上有其特殊性：①結節(jié)大小<3 cm者居多，以圓形和類圓形較多，≥3 cm的病灶可形態(tài)不規(guī)則。②邊界，由于此類病灶即使是惡性，其侵襲性也很低，所以結節(jié)邊緣可毛糙，但毛刺的發(fā)生率很低。分葉征仍是診斷惡性病灶的主要依據(jù)。③關于密度，純磨玻璃密度影（pure ground-glass opacity，pGGO）的結節(jié)<1 cm者惡性率較低，≥1 cm者在隨訪過程中如結節(jié)變大、內部實性成分增多則惡性率很高，但即使是惡性也是原位癌較多。mGGO尤其是病灶內部實性成分≥5 mm者，只要是持續(xù)存在結節(jié)，惡性率為65%以上。因此，只要是mGGO 3個月隨訪沒有消失的，都應考慮惡性可能，建議手術治療。④非實性結節(jié)內部空泡征、支氣管征及結節(jié)征的發(fā)生率遠高于實性結節(jié)，對診斷幫助很大，但對這3個征象的正確認識和判斷非常重要。⑤mGGO內部實性成分增強后與實性結節(jié)一樣，惡性病灶大多有明顯強化。⑥瘤周改變，胸膜凹陷征仍是診斷肺癌的主要依據(jù)，在非實性結節(jié)中的出現(xiàn)率與實性結節(jié)相仿。

對于多發(fā)性肺非實性結節(jié)，如果有病灶出現(xiàn)以下表現(xiàn)，則稱為特別突出的病灶，應予積極外科處理：①部分實性結節(jié)，特別是那些實性成分＞5 mm的GGO；②＞10 mm的pGGO；③具有毛刺輪廓、空泡征或網(wǎng)格征的不典型部分實性結節(jié)；④pGGO或內部實性成分＜5 mm的部分實性結節(jié)，若隨訪過程中出現(xiàn)病灶大小或密度變化；⑤非實性結節(jié)出現(xiàn)其他任何浸潤性病灶特征均要高度懷疑惡性。

4 關于PET/CT檢查的客觀評價

以往關于PET/CT對肺癌的診斷價值有些文獻評價過高，隨著被發(fā)現(xiàn)的亞臨床肺癌檢出率增多及肺癌多學科分型細化，對其認識也逐漸客觀。如Tsunezuka等[4]2007報道：18F-FDG PET對最大徑≤2 cm的腺癌，Naguchi A型、B型、C型（前兩者為pGGO，C型為mGGO）的假陰性率分別為100%、80%、47%。Yap等[5]報道46 例肺非實性結節(jié)術后證實為“混合型”腺癌的病例，67%的pGGO PET顯像為陰性。也就是說，表現(xiàn)為GGO的結節(jié)，PET/CT成像大多數(shù)陰性，只有中間有實性成分時才有價值。

鑒于以上情況，對PET/CT使用原則建議如下：①<10 mm或pGGO不建議做PET/CT，因為此類結節(jié)陽性率低，定性價值有限；此類病變很少出現(xiàn)淋巴或血路轉移，分期價值也有限。②以下情況建議行PET/CT檢查：mGGO中實性成分＞5 mm，尤其＞8～10 mm者建議使用PET/CT進行定性和分期；判斷病灶預后：低FDG攝取的惡性結節(jié)往往預后較好，而高FDG攝取的惡性結節(jié)預后差。

5 隨訪病例應注意的問題

相當一部分結節(jié)首次或第2次復查時仍不能明確性質，對這類病變臨床常用處理方法是隨訪觀察，或建議外科手術或做其他有創(chuàng)活檢。但新的指南[2]并不提倡對表現(xiàn)為GGO的結節(jié)進行穿刺活檢，因此除外科切除外只有隨訪。為保證圖像的一致性和可比性，每次隨訪都需采用相同的掃描條件，采用相同的測量軟件或方法對GGO的體積及其內部實性成分含量進行詳細記錄、動態(tài)監(jiān)測。

隨訪觀察的內容包括大小、形態(tài)、邊緣、密度、內部結構及周圍結構改變等。提示惡性的演變(變大、變實)：①增大的局灶性磨玻璃密度影（focal ground-glass opacity，fGGO）；②穩(wěn)定并密度升高；③穩(wěn)定或增大并出現(xiàn)實性成分；④縮小并出現(xiàn)實性成分增大。提示良性的fGGO：①縮小或消失；②長期穩(wěn)定。

具體操作：①參考國外的標準；②根據(jù)結節(jié)的大小和密度；③根據(jù)病灶預判性質（個人把握度不同）；④根據(jù)患者特殊情況（經(jīng)濟實力、社會地位、重視程度等）等進行個性化對待。

6 關于隨訪時間的問題

對于首次發(fā)現(xiàn)肺內非實性結節(jié)，此次Fleischner學會的推薦指南如下[2]。除<5 mm的pGGO外，均需3個月以上隨訪以確定病灶是否依然存在。3個月隨訪的依據(jù)是：①有部分病變可在3個月后吸收消散，這樣的病灶可中斷隨訪，解除警報；②3個月隨訪對于大多數(shù)表現(xiàn)為非實性結節(jié)的肺癌來說，由于其倍增時間很長，所以3個月的時間不會影響其預后，不存在耽誤治療的問題；③對于有些倍增時間短、生長速度較快的腫瘤，3個月的時間也不算太長，可及時發(fā)現(xiàn)、及時處理，不至于影響其治療及預后。

多學科的推薦意見對肺非實性結節(jié)的隨訪時間是以循證醫(yī)學為依據(jù)的。如對單發(fā)<5 mm的pGGO不需隨訪，對多發(fā)＜5 mm的pGGO第2年及第4年隨訪；對≥5 mm單發(fā)或多發(fā)的pGGO每年隨訪1次。雖然國際上證實這些隨訪時間有效、合理，但我國患者不易接受，主要是我國醫(yī)療環(huán)境特殊，患者焦慮情緒也較嚴重。因此，在具體操作過程中可適當縮短隨訪周期，如果沒有變化，再逐漸延長隨訪時間。

7 關于抗生素的使用

韓國學者報道，CT發(fā)現(xiàn)的GGO在第2次檢查時75%可消散吸收，其中部分是肺局灶性炎癥。因此，2009年的非實性結節(jié)指南建議對GGO常規(guī)進行抗炎治療后復查[6]。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)這些fGGO不一定是感染性病變，大多數(shù)此類炎癥沒有臨床和實驗室陽性表現(xiàn)，可能是非感染性炎癥，經(jīng)過一段時間隨訪，即使不用抗生素也多數(shù)可吸收。另外，亂用抗生素會帶來一系列問題。因此，在2012年Fleischner學會推出的針對非實性肺結節(jié)處理指南中，此類結節(jié)沒有使用抗生素的指征。不過，對臨床過于焦慮的患者，使用抗生素可縮短隨訪周期。對本來需3個月后復查的患者，如果使用抗生素則可1個月后復查。因此，臨床上針對具體患者要根據(jù)情況分別對待，但要避免抗生素濫用。

8 關于過度醫(yī)療的問題

8.1 關于過度檢查的問題

曾經(jīng)有1例患者肺內發(fā)現(xiàn)一個非實性結節(jié)，在某市輾轉多家大醫(yī)院診治，由于診斷不確定，不同的醫(yī)院不同的專家有不同的觀點，居然在1年內接受了4次CT及3次PET/CT檢查。這種過度“關愛”是驚人的！患者受到的輻射危害甚至超過結節(jié)本身。目前已形成共識，過量的X線檢查有致癌作用。對如此一個小病灶，如果嚴格按照指南處理，只需發(fā)現(xiàn)后3個月復查，1年后再復查。像前面這樣的處理顯然檢查過多，會對患者造成潛在傷害。因此，讓更多醫(yī)務人員及患者了解肺內結節(jié)的處理指南及過度檢查的危害，對推動肺內非實性結節(jié)的正確處理意義重大。當然我國情況復雜，例如患者執(zhí)意要復查，如果不給他復查，一旦將來確定是惡性的，可能會帶來醫(yī)療糾紛、賠償，甚至打砸事件；再者有些重要的患者、有錢的患者將做昂貴檢查作為一種特權，還有一些醫(yī)師為討好他們刻意多做檢查，這些都無法用指南來完全規(guī)范。但醫(yī)師必須了解國際的最新做法和指南，并將各種方法的優(yōu)點和危害向當事人交代清楚，并將患者引導到正確的處理意見上來。當然，最后的決定權還在患者。

8.2 關于過度治療的問題

最近美國南加州大學Tanner等[7]對一組385例肺內可疑結節(jié)的回顧性研究表明，每3個被切除的肺結節(jié)中就有1個不是腫瘤，且半數(shù)患者接受了侵入性檢查手段。在接受活檢的124個結節(jié)中，35%為惡性、56%是良性；在77個手術的結節(jié)中，64%為惡性、36%為良性。令人欣喜的是，社區(qū)醫(yī)師發(fā)現(xiàn)的結節(jié)76%為良性；令人擔憂的是，隨著篩查的普及、設備的進步，被發(fā)現(xiàn)的結節(jié)越來越多，但對其處理方式過于多樣化和隨不同醫(yī)師的個性化，給許多不需隨訪的結節(jié)做了不必要檢查，也給許多不需手術的良性結節(jié)做了手術。

關于外科手術方式，以往多采用肺葉切除，但近來用局部切除（肺段或楔形)大大提高了非實性結節(jié)的5年存活率。目前，對MIA及GGO成分＞50%者多主張采用肺段+肺門縱隔淋巴結切除，沒有發(fā)現(xiàn)復發(fā)，治愈率很高。循證醫(yī)學研究表明，對于此類病灶，肺段切除與肺葉切除的預后相仿。沒有淋巴結轉移的多發(fā)性腺癌與沒有淋巴結轉移的單發(fā)孤立結節(jié)相比，手術切除后的預后相似。另外，由于非實性結節(jié)發(fā)展特別慢，常會同時或異時、單葉或多葉多發(fā)，為最大可能保留肺功能，采用肺段切除也是為了讓預后最優(yōu)化。因此，新的指南建議對非實性肺結節(jié)采用肺段或楔形切除方式。遺憾的是，目前只要冷凍切片為惡性，為了保險，基本都采用肺葉切除加淋巴結清掃，從而使患者的肺功能和生活質量大幅下降，尤其是下次其他肺葉再出現(xiàn)類似病灶就無肺葉可切了。

總之，肺內被發(fā)現(xiàn)的非實性結節(jié)越來越多，如何正確對待和處理已引起全社會的關注。我們應密切跟蹤國際最新動態(tài)，參照國際多學科指南，結合我國具體情況，統(tǒng)一認識，達成共識，方能使肺內非實性結節(jié)的處理更合理和有效。

[1]TRAVIS WD,BRAMBILLA E,NOGUCHI M,et al.International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society:international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma:executive summary [J].Proc Am Thorac Soc,2011,8(5):381-385.

[2]NAIDICHD P,BANKIER A A,MACMAHON H,et al.Recommendations for the management of subsolid pulmonary nodules detected at CT:a statement from the Fleischner Society [J].Radiology,2013,266(1):304-317.

[3]TRAVIS WD,BRAMBILLAE,NOGUCHIM,et al.The new IASLC/ATS/ERS international multidisciplinary lung adenocarcinoma classification [J].J Thorac Oncol,2009,4(9):S86-S89.

[4]TSUNEZUKA Y,SHIMIZU Y,TANAKAN,et al.Positron emission tomography in relation to Noguchi’s classification for diagnosis of peripheral non-small-cell lung cancer 2 cm or less in size [J].World J Surg,2007,31(2):314-317.

[5]YAP C S,SCHIEPERS C,FISHBEINM C,et al.FDG-PET imaging in lung cancer:how sensitive is it for bronchioloalveolar carcinoma?[J].Eur J NuclMed Mol Imaging,2002,29(9):1166-1173.

[6]GODOYMCB,NAIDICHDP.Subsolid pulmonary nodules and the spectrum of peripheral adenocarcinomas of the lung:recommended interim guidelines for assessment and management [J].Radiology,2009,253(3):606-622.

[7]TANNERNT,EGEDELE,SHAMBLIN C,et al.Attitudes toward lung cancer screening among US veteran smokers and their nonsmoking counterparts [C].American Thoracic Society Meeting,Philadelphia,2013.