代榮欽 時(shí) 杰

河南省人民醫(yī)院 1）中心ICU 2）血液科 鄭州 450003

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是原發(fā)于腦、脊髓和腦脊膜的高度惡性的非霍奇金淋巴瘤，占顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的3%～5%［1］。多數(shù)病理表現(xiàn)為B細(xì)胞來源的非霍奇金淋巴瘤，顱內(nèi)病灶多發(fā)，影像學(xué)形態(tài)多樣。PCNSL在免疫功能正常的人群中發(fā)病率有上升趨勢(shì)。發(fā)病年齡也趨于年輕化?，F(xiàn)有的治療方案總體療效并不理想。近年來大量的研究證明大劑量甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的化療方案可明顯改善患者預(yù)后［1－2］。但大劑量甲氨蝶呤的最合適劑量尚未統(tǒng)一。本研究收集25例PCNSL患者，探討不同劑量甲氨蝶呤的治療效果及不良反應(yīng)。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料 2000－01—2010－06我科治療的 PCNSL患者25例，男14例，女11例；平均47.5歲。所有患者均無免疫缺陷、器官移植及免疫功能低下等，HIV抗體均為陰性。

1.2 臨床表現(xiàn) 所有患者均存在不同程度的頭痛、惡心、嘔吐、視盤水腫等顱內(nèi)壓增高癥狀，局灶性神經(jīng)系統(tǒng)損害包括：肢體活動(dòng)障礙14例，失語2例，共濟(jì)失調(diào)4例，記憶力減退3例，意識(shí)障礙2例。

1.3 影像學(xué)檢查 患者均行CT及MRI檢查。其中單一病灶15例，≥2個(gè)病灶10例；CT平掃示等密度或稍高密度病變，病變周圍腦組織水腫較輕，強(qiáng)化后多呈均勻密度增強(qiáng)。MRI顯示T1為低信號(hào)到等信號(hào)，T2為等信號(hào)到高信號(hào)，多數(shù)呈類圓形或圓形，明顯均一強(qiáng)化。

1.4 病理檢查及腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查 術(shù)中可見腫瘤呈灰白色或灰紅色魚肉狀，血供豐富，出血壞死少見，與周邊正常組織邊界不清。術(shù)后病理：多為B細(xì)胞來源的非霍奇金淋巴瘤，其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤22例，前B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤2例，T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤1例。25例患者均行腰椎穿刺取腦脊液行脫落細(xì)胞檢查，8例患者可找到腫瘤細(xì)胞?？梢烧?例，腦脊液生化檢查發(fā)現(xiàn)蛋白增高18例。經(jīng)體檢、胸部CT、腹部CT及B型超聲檢查、淺表淋巴結(jié)B型超聲等檢查未發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的病灶，骨髓穿刺均正常。

1.5 治療 患者行次全切除或部分切除腫瘤9例，行立體定向活檢術(shù)16例。明確診斷后轉(zhuǎn)入我科化療。A組11例接受1g／m2甲氨蝶呤方案化療，持續(xù)24h靜滴；B組14例接受3g／m2甲氨蝶呤方案化療，持續(xù)24h靜滴。均在甲氨蝶呤輸注前給予水化堿化尿液，靜脈輸液1 500～2 000mL，靜滴5%碳酸氫鈉200mL。甲氨蝶呤結(jié)束后12h起，給予亞葉酸鈣解救。每3周重復(fù)1次，共進(jìn)行6～8個(gè)周期?；熀蠖ㄆ跈z測(cè)血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)及甲氨蝶呤血藥濃度。外周血中性粒細(xì)胞≤0.5×109／L時(shí)，每日皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子5μg／kg至中性粒細(xì)胞恢復(fù)至正常值。血小板低于20×109／L或有出血征象時(shí)，給予輸注血小板及止血藥物應(yīng)用，血紅蛋白低于80g／L或有乏力、心悸、耳鳴等癥狀時(shí)，給予紅細(xì)胞輸注。粒細(xì)胞缺乏期間并發(fā)感染的，給予廣譜抗生素抗感染。出現(xiàn)嚴(yán)重的非血液學(xué)不良反應(yīng)或持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間的Ⅳ度骨髓抑制時(shí)，推遲下周期化療，直至白細(xì)胞和血小板基本恢復(fù)后進(jìn)行。全程化療結(jié)束后序貫全腦放療，劑量36Gy，每次2Gy，每周5次。如有病灶殘余，局部增加放射10Gy。

1.6 療效評(píng)價(jià) 所有患者均隨訪至2011－12，全部治療結(jié)束后即行評(píng)效。按文獻(xiàn)［3］行療效評(píng)定：完全緩解（CR）：MRI對(duì)比增強(qiáng)上的病灶完全缺失，或MRI對(duì)比增強(qiáng)上病灶直徑＜5mm；部分緩解（PR）：對(duì)比增強(qiáng)上病灶較治療前縮小50%以上，且達(dá)不到完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)；穩(wěn)定（SD）：病灶較治療前縮小25%～49%；進(jìn)展（PD）：病灶較治療前縮小＜25%，或出現(xiàn)新的病灶。

1.7 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 甲氨蝶呤的主要不良反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎毒性及皮膚黏膜病變。本研究采用WHO抗腫瘤藥毒性分析標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)血液學(xué)、泌尿系統(tǒng)及消化系統(tǒng)毒性。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 計(jì)量資料正態(tài)性分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或成組設(shè)計(jì)兩樣本比較的秩和檢驗(yàn)。2組生存曲線比較采用Log－Rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療結(jié)束時(shí)A組完全緩解4例，部分緩解4例，穩(wěn)定2例，進(jìn)展1例；中位生存期16個(gè)月。B組化療后完全緩解8例，部分緩解3例，穩(wěn)定2例，進(jìn)展1例；中位生存期17.22個(gè)月。2組治療后完全緩解率分別為36.36%、57.14%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。B組中位生存期略長(zhǎng)于A組，但2組生存曲線無明顯差異（P＝0.411）。見圖1。

圖1 A組（1g／m2甲氨蝶呤）與B組（3g／m2甲氨蝶呤）患者生存曲線

2.2 不良反應(yīng) 比較骨髓抑制、肌酐、尿素氮變化、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高情況。結(jié)果顯示B組骨髓抑制作用較強(qiáng)，但在肝腎功能損害方面，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組患者均順利完成大劑量甲氨蝶呤化療，無因化療死亡病例。見表1。

3 討論

PCNSL起病快，臨場(chǎng)表現(xiàn)及輔助檢查缺乏特異性，易誤診，與其他結(jié)外非霍奇金淋巴瘤相比，治療總有效率低，生存期短［4］。PCNSL患者使用單純放療短期有效率高，但復(fù)發(fā)率也高，并不能延長(zhǎng)生存期，且放療的遠(yuǎn)期并發(fā)癥為白質(zhì)腦病，可造成患者癡呆、肢體活動(dòng)障礙。PCNSL對(duì)化療敏感，雖然CHOP方案是治療非霍奇金淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案，但因環(huán)磷酰胺、阿霉素及長(zhǎng)春新堿不能透過血腦屏障，因此對(duì)PCNSL僅有短期效果，并不能延長(zhǎng)生存期。近年來，大量研究證實(shí)大劑量甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的化療方案，聯(lián)合WBRT或單獨(dú)使用可以明顯改善患者預(yù)后?？赡芘c該藥可以較好透過血腦屏障進(jìn)入腫瘤組織中殺滅腫瘤細(xì)胞有關(guān)。Gerstner等［5］報(bào)道應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療能提高PCNSL的3a存活率至76%，總生存期為71個(gè)月。但這種以大劑量甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療有可能產(chǎn)生嚴(yán)重的神經(jīng)毒性。大劑量甲氨蝶呤的最合適劑量未得到統(tǒng)一。西方國家劑量范圍一般在3～8g／m2，2010年美國癌癥綜合網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）臨床實(shí)踐指南推薦最有效治療PCNSL的大劑量甲氨蝶呤劑量為≥3.5g／m2，而日本的研究認(rèn)為甲氨蝶呤劑量≥1g／m2即可發(fā)揮有效的治療作用［6］。

Uhm等［7］回顧性分析了72例新近確診的PCNSL患者，給予大劑量甲氨蝶呤單藥化療。一組應(yīng)用1g／m2，一組甲氨蝶呤劑量為3.5g／m2。2組總生存率（OS）及無進(jìn)展生存率（PFS）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但增加甲氨蝶呤劑量可明顯提高CR／CRu率。本研究比較1g／m2和3g／m2不同劑量甲氨蝶呤的化療效果。更大劑量的甲氨蝶呤應(yīng)用后可達(dá)更高的CR率（57.14%vs 36.36%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但2組中位生存期無明顯差別。與Uhm等研究結(jié)果一致。不良反應(yīng)方面，加大甲氨蝶呤的劑量，骨髓抑制有所加重，但GCSF應(yīng)用后均可恢復(fù)正常，未觀察到嚴(yán)重的感染、出血情況。而肝腎功能損害并無明顯加重。

目前，大劑量甲氨蝶呤是治療PCNSL最有效的單一化療方法。增加甲氨蝶呤的劑量可進(jìn)一步提高短期療效，達(dá)到更高質(zhì)量的緩解。本研究14例PCNSL患者給予大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合放療均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，且無死亡。提示本方案療效及安全性均較好，大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合放療是治療PCNSL的首選方案。

表1 大劑量甲氨蝶呤方案化療后患者不良反應(yīng)比較 （A組66例次，B組92例次）

［1］Gerard LM，Imrie KR，Mangel J，et al.High－dose methotrexate based chemotherapy with deferred radiation for treatment of newly diagnosed primary central nervous system lymphoma［J］.Leuk Lymphoma，2011，52：1 882－1 890.

［2］Hashemi－Sadraei N，Peereboom DM.Chemotherapy in newly diagnosed primary central nervous system lymphoma［J］.Ther Adv Med Oncol，2010，2：273－292.

［3］Schlegel U，Jürgens A，Pels H，et al.Primary central nervous system lymphomas（PCNSL）：MRI response criteria revised［J］.Neurology，2006，66（8）：1 287－1 288.

［4］Muta D，Makino K，Nakamura H，et al.Inhibition of EIF4E phosphorylation reduces cell growth and proliferation in primary central nervous system lymphoma cells［J］.J Neurooncol，2011，101：33－39.

［5］Gerstner ER，Carson KA，Grossman SA，et al.Long－term outcome in PCNSL patients treated with high－dose methotrexate and deferred radiation［J］.Neurology，2008，70：401－402.

［6］Shibamoto Y ，Ogino H，Suzuki G.Primary central nervous system lymphoma in Japan：changes in clinical features treatment，and prognosis during 1985－2004［J］.Neuro Oncol，2008，10：560－568.

［7］Uhm JE，Kim KH，Yi SY，et al.A retrospective study to compare two methotrexate－based regimens for primary central nervous system lymphoma［J］.Leuk Lymphoma，2009，50（7）：1 110－1 118.