包麗娟 劉 寧 胡小娟 董 靜

1）蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 蘭州 730000 2）蘭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 蘭州 730000

腦卒中已成為導(dǎo)致全球成人殘疾和死亡的第二位常見(jiàn)原因［1］，而超過(guò)三分之二的腦卒中死亡，都在發(fā)展中國(guó)家［2］。根據(jù)病理改變，腦卒中分為缺血性卒中和出血性卒中，在中國(guó)，以腦出血比例為高，占腦卒中的18.8%～47.6%，甚至可達(dá)55.4%［3］。腦出血后的病理生理變化是一個(gè)多因素參與的復(fù)雜過(guò)程，其中，自由基反應(yīng)病理性加劇及氧化－抗氧化平衡紊亂在出血后繼發(fā)腦損傷中發(fā)揮著重要作用［4］。依達(dá)拉奉是一種新型自由基清除劑，具有神經(jīng)保護(hù)作用［5－6］，以易通過(guò)血腦屏障、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)和遲發(fā)性神經(jīng)元死亡等特點(diǎn)倍受臨床關(guān)注?，F(xiàn)有的臨床研究結(jié)果支持依達(dá)拉奉可用于缺血性卒中的治療［7］，Nakamura等［8］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦肯定了其在出血性腦疾病中的療效，隨之出現(xiàn)諸多依達(dá)拉奉治療腦出血的臨床報(bào)道，然而單個(gè)研究病例數(shù)小、質(zhì)量不一，有必要對(duì)現(xiàn)有研究作一系統(tǒng)、全面分析。

本研究選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的依達(dá)拉奉治療腦出血的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，選擇對(duì)評(píng)價(jià)腦出血急性期有代表性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血清NSE和hs－CRP；NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分；有效率和顯效率，參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床應(yīng)用依達(dá)拉奉治療腦出血急性期全面提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象：發(fā)病不超過(guò)48h入院、經(jīng)頭顱CT／MRI證實(shí)為腦實(shí)質(zhì)出血的患者。

1.1.3 干預(yù)措施：依達(dá)拉奉注射液（30mg，2次／d）與急性腦出血常規(guī)治療或安慰劑相比較；發(fā)病48h內(nèi)用藥，療程14 d。

1.1.4 主要結(jié)局指標(biāo)：血清 NSE、血清hs－CRP、NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分（BI指數(shù)）、臨床療效（有效率、顯效率）。

1.2 檢索策略 以“依達(dá)拉奉A(yù)ND腦出血”檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（1994－2012－01）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（1978－2012－01）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（1989－2012－01）、中華醫(yī)學(xué)會(huì)數(shù)字化期刊（2002－2012－01）；以“edaravone AND（"intracerebral hemorrhage"OR"cerebral hemorrhage"）”檢 索 PubMed（1966－2012－01）、Cochrane library（2012年第 1 期）、EMBASE（1900－2012－01）、SCI（1980－2012－01）。檢索詞根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)整，所有檢索采用主題詞［MEDLINE（MeSH），EMBASE（EMTREE）］與自由詞相結(jié)合的方式，所有檢索策略通過(guò)多次預(yù)檢索后確定，并輔以手工檢索。

1.3 資料篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)4.2.5推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要包括：（1）采用何種隨機(jī)分配方法，方法是否正確；（2）是否進(jìn)行分配隱藏，方法是否正確；（3）是否采用盲法，對(duì)哪些人實(shí)施了盲法；（4）有無(wú)失訪或退出。如果以上4條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性最小，評(píng)為A級(jí)；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿足或不清楚，則該研究存在中等度偏倚的可能性，評(píng)為B級(jí)；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，則該研究存在高度偏倚的可能性，評(píng)為C級(jí)。資料篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)均由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行，完成后交叉核對(duì)，遇分歧討論解決或由第3位研究者判定。

1.4 資料提取 兩位研究者各自提取納入文獻(xiàn)的作者、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象年齡及主要結(jié)局指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)等，交叉核對(duì)，復(fù)查有差別的內(nèi)容并予以調(diào)整。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.0進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD），計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為療效分析統(tǒng)計(jì)量；各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Chi2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P＞0.1，12＜50%），采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究進(jìn)行Meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，12＞50%），分析其異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若兩個(gè)研究組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性或差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，進(jìn)行敏感性分析。如2組間異質(zhì)性過(guò)大或無(wú)法找尋數(shù)據(jù)來(lái)源時(shí)，采用描述性分析，必要時(shí)采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出928篇文獻(xiàn)，閱讀文題和摘要后，排除與研究目的不相關(guān)的文獻(xiàn)513篇，重復(fù)文獻(xiàn)117篇；余下的298篇文獻(xiàn)閱讀全文后，排除263篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、10篇非RCT以及3篇數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)不完整的文獻(xiàn)，最終納入22篇研究。

2.2 納入研究的一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究納入的22篇文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)完整，基線具有可比性。有4篇明確描述隨機(jī)方法，有住院日期隨機(jī)、隨機(jī)表法隨機(jī)和機(jī)械法隨機(jī)，只有一篇文獻(xiàn)使用了單盲，所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏及有無(wú)失訪（退出）。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)4.2.5推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，所有文獻(xiàn)質(zhì)量均為B級(jí)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 依達(dá)拉奉組與對(duì)照組血清NSE的 Meta分析：4個(gè)研究的合并分析結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉治療后，治療組的血清NSE下降水平高于對(duì)照組（MD＝2.61，95%CI 1.71～3.51，P＜0.0002），見(jiàn)圖1。

2.3.2 依達(dá)拉奉組與對(duì)照組血清hs－CRP的 Meta分析：2個(gè)研究的合并分析結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉治療后，治療組的血清hs－CRP下降水平高于對(duì)照組（MD＝3.03，95%CI 2.39～3.67，P＜0.00001），見(jiàn)圖2。

2.3.3 依達(dá)拉奉組與對(duì)照組NIHSS評(píng)分的 Meta分析：20個(gè)研究的合并分析結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉治療后，治療組的NIHSS評(píng)分下降程度高于對(duì)照組（MD＝2.84，95%CI 2.59～3.09，P＜0.00001），見(jiàn)圖3。

2.3.4 依達(dá)拉奉組與對(duì)照組ADL評(píng)分的 Meta分析：本研究納入的22篇文獻(xiàn)中，8篇文獻(xiàn)使用了ADL評(píng)分，其中7個(gè)研究用BI指數(shù)的判定方法來(lái)比較依達(dá)拉奉組和對(duì)照組的ADL評(píng)分，合并分析結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉治療后，ADL評(píng)分升高水平高于對(duì)照組 （MD＝8.52，95%CI 7.42～9.62，P＜0.00001），見(jiàn)圖4。

2.3.5 依達(dá)拉奉組與對(duì)照組有效率的Meta分析：5個(gè)研究的合并分析結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉組的有效率高于對(duì)照組（OR＝6.61，95%CI3.69～11.86，P＜0.00001），見(jiàn)圖5。

圖1 依達(dá)拉奉組和對(duì)照組血清NSE的Meta分析

2.3.6 依達(dá)拉奉組與對(duì)照組顯效率的Meta分析：5個(gè)研究的合并分析結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉組的顯效率高于對(duì)照組（OR＝4.84，95%CI3.16～7.41，P＜0.00001），見(jiàn)圖6。

圖6 依達(dá)拉奉組和對(duì)照組顯效率的Meta分析

3 討論

NSE是一種參與糖酵解烯醇化酶的γγ亞型，是神經(jīng)元損傷的標(biāo)志酶。NSE主要存在于大腦神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，有高度的組織特異性，當(dāng)神經(jīng)元損傷時(shí)，NSE漏出并通過(guò)血腦屏障進(jìn)入人體循環(huán)［9］。Lee等［10］認(rèn)為，急性腦出血患者血清中NSE濃度不僅顯著增高，而且與病變的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)，故可通過(guò)測(cè)定外周血中NSE的含量對(duì)腦出血患者神經(jīng)功能損傷進(jìn)行定量評(píng)價(jià)。hs－CRP即采用超敏感方法檢測(cè)較低濃度的血清CRP，CRP是重要的急性期炎癥反應(yīng)蛋白，有研究顯示［11］，腦出血急性期血清hs－CRP的水平升高，可能機(jī)制是在腦出血炎癥反應(yīng)期，CRP通過(guò)激活補(bǔ)體途徑參與炎癥反應(yīng)和組織損傷，產(chǎn)生大量終末產(chǎn)物，損傷腦血管內(nèi)膜，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，形成腦出血。本研究Meta分析結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉治療組患者的血清NSE（治療7d）、hs－CRP（治療14d）水平明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明依達(dá)拉奉可降低腦出血患者的血清NSE、hs－CRP水平。

NIHSS評(píng)分量表包含每個(gè)主要腦動(dòng)脈病變可能出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查項(xiàng)目、精神狀態(tài)檢查、感覺(jué)功能、瞳孔反應(yīng)和足底反射項(xiàng)目，能比較全面反映神經(jīng)功能缺損情況。ADL評(píng)分從運(yùn)動(dòng)、自理、交流、家務(wù)活動(dòng)等各方面對(duì)患者日常生活能力作一評(píng)價(jià)。本研究Meta分析結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉治療14 d后，NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，而ADL評(píng)分明顯高于對(duì)照組，依達(dá)拉奉可促進(jìn)腦出血患者急性期神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)，改善患者日常生活活動(dòng)能力。

依據(jù)NIHSS評(píng)分的減少（功能改善）和患者總的生活能力狀態(tài)（評(píng)定時(shí)的病殘程度）進(jìn)行臨床療效評(píng)定。（1）基本痊愈：功能缺損評(píng)分減少91%～100%，病殘程度0級(jí)；（2）顯著進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少46%～90%，病殘程度1～3級(jí)；（3）進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少18%～45%，生活能自理；（4）無(wú)效：功能缺損評(píng)分減少17%以下。有效率＝（1）＋（2）＋（3），顯效率＝（1）＋（2）。本研究 Meta分析結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉治療14d的有效率、顯效率明顯高于對(duì)照組。

本研究從對(duì)評(píng)價(jià)腦出血急性期有代表性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、神經(jīng)功能缺損及生活活動(dòng)能力評(píng)分和臨床療效三個(gè)方面對(duì)依達(dá)拉奉的治療效果進(jìn)行全面系統(tǒng)的分析，就目前研究結(jié)果來(lái)看，依達(dá)拉奉與腦出血常規(guī)治療組相比，能明顯降低血清NSE、hs－CRP水平，促進(jìn)腦出血患者的神經(jīng)功能缺損恢復(fù)，改善日常生活活動(dòng)能力，提高治療有效率和顯效率，可用于腦出血急性期的治療。但由于納入文獻(xiàn)的局限性，尚需采用真正充分隨機(jī)方法、分配隱藏、雙盲或三盲的高質(zhì)量文獻(xiàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，另外，應(yīng)側(cè)重于長(zhǎng)期神經(jīng)功能、生活能力隨訪與不良反應(yīng)等報(bào)道。

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