張明云 韓立杰 李興德 杜娟 朱中誠(chéng) 朱紅

·臨床研究·

三維適形放療聯(lián)合培美曲塞同期化療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究

張明云 韓立杰 李興德 杜娟 朱中誠(chéng) 朱紅

晚期非小細(xì)胞肺癌;培美曲塞;化學(xué)治療;放射治療

肺癌是癌癥死亡的第一病因，而其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占80%以上。絕大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者在初次確診時(shí)即已進(jìn)入中晚期，放化療是主要的治療手段［1］。目前，應(yīng)用化療治療晚期NSCLC已經(jīng)進(jìn)入平臺(tái)期，多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)同步放化療優(yōu)于序貫放化療，更優(yōu)于單純化療［2］。為了進(jìn)一步提高晚期NSCLC的治療效果，我院收治的36例NSCLC患者為研究對(duì)象，采用培美曲塞化療聯(lián)合放療的治療方案，療效和安全性均令人滿意，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年1月至2011年6月我院收治的36例晚期NSCLC患者。其中男30例，女6例;年齡25～72歲，平均年齡(56.2±6.7)歲;ⅢB期28例，Ⅳ期8例;腺癌29例，鱗癌7例;初治25例，復(fù)治11例;合并高血壓16例，合并糖尿病10例。入選標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)的不能手術(shù)切除的晚期NSCLC，有客觀可測(cè)量的腫瘤病灶。KPS評(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。血常規(guī)、肝腎功能等正常，既往未用過(guò)化療或近期用過(guò)不超過(guò)2個(gè)方案的化療，簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 化學(xué)治療:患者入院確診后，采用培美曲塞500 mg/m2每3周重復(fù)，在培美曲塞治療過(guò)程中給予補(bǔ)充葉酸和維生素B12。葉酸的補(bǔ)充方法:治療開(kāi)始前7 d內(nèi)至少口服5 d，整個(gè)用藥周期內(nèi)應(yīng)連續(xù)服用，直至末次用藥結(jié)束后21 d才能停止。葉酸的推薦劑量為每天500 μg。維生素B12的補(bǔ)充方法:首次治療開(kāi)始前1周內(nèi)肌內(nèi)注射維生素B121 000 μg，治療過(guò)程中每3個(gè)周期肌內(nèi)注射1次。同時(shí)在給藥的第1天起，聯(lián)合放療;治療期間加強(qiáng)支持及對(duì)癥治療，每周復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞低于3.0 ×109/L，使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療。

1.2.2 放射治療:所有患者入組后，利用CT影像定位，由放療醫(yī)師根據(jù)國(guó)際輻射單位和測(cè)定委員會(huì)(ICRU)50號(hào)文件規(guī)定靶區(qū)標(biāo)準(zhǔn)定義共同確定靶區(qū)。采用水解塑料成形技術(shù)固定，CT模擬定位，靶區(qū)勾畫至少要有2位高年資臨床放療醫(yī)師共同在CT圖像上勾畫，同時(shí)在CT圖像上勾畫肺、脊髓等周圍正常器官，勾畫依據(jù)ICRU50及ICRU62號(hào)報(bào)告確定GTV為肺原發(fā)腫瘤+浸潤(rùn)范圍+轉(zhuǎn)移的引流區(qū)淋巴結(jié)(長(zhǎng)徑＞1 cm或一站內(nèi)＞3個(gè)長(zhǎng)徑大于等于0.5 cm淋巴結(jié));臨床靶區(qū)為GTV外擴(kuò)0.6 cm;計(jì)劃靶區(qū)為CTV前后左右外擴(kuò)0.5～0.6 cm，上下外擴(kuò)1 cm;然后進(jìn)行放射治療計(jì)劃設(shè)計(jì)及劑量分布的調(diào)整，計(jì)劃評(píng)估要求100%以上的處方劑量包括100%GTV，95%以上的處方劑量包括95%以上的CTV，90%處方劑量包括98%～100% PTV。計(jì)劃設(shè)計(jì)采用共面或非共面野，照射野的性狀通過(guò)照射野方向觀視和患者方向觀設(shè)計(jì);通過(guò)劑量直方圖對(duì)治療計(jì)劃進(jìn)行優(yōu)化并利用三維適形治療計(jì)劃系統(tǒng)計(jì)算劑量結(jié)果，脊髓和食管等重要組織及器官的受照劑量均控制在可接受的范圍之內(nèi)。治療前經(jīng)主管醫(yī)師、物理師、技術(shù)員核對(duì)無(wú)誤后，可行三維適形精確放療。治療總劑量為66～70Gy/33～35f/40～42 d。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 評(píng)價(jià)時(shí)間:近期療效按治療后1～2個(gè)月CT影像學(xué)檢查腫瘤退縮情況與治療前比較評(píng)價(jià)，按WHO腫瘤放化療標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解(CR)定義為可見(jiàn)腫瘤完全消失，并維持4周以上。部分緩解(PR)為腫瘤2個(gè)最大相垂直的直徑乘積縮小50%以上，其他病灶無(wú)增大，無(wú)新病灶出現(xiàn)，并維持4周以上。穩(wěn)定(SD)為腫瘤的兩個(gè)最大相垂直的直徑乘積縮小不足50%，增大不超過(guò)25%，無(wú)新病灶出現(xiàn)，并維持4周以上。進(jìn)展(PD)為腫瘤的2個(gè)相垂直的直徑乘積，增大超過(guò)25%或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR計(jì)算有效率(RR)，以CR+PR+SD計(jì)算臨床控制率(DCR)。不良反應(yīng)按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI 3.0)抗癌藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 36例局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者中32例完成了計(jì)劃治療，全組獲CR 4例，PR 14例，SD 8例，PD 6例，RR率56.3%，DCR率81.3%，獲益患者的維持時(shí)間均超過(guò)4個(gè)月。在接受三維適形放療聯(lián)合培美曲塞同期化療1～2個(gè)月后的療效見(jiàn)表1。

表1 32例局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療效果

2.2 毒副反應(yīng) 放化療同步治療中36例局部晚期NSCLC患者(包括未能完成計(jì)劃治療的4例患者)出現(xiàn)毒副反應(yīng)以肺部、食管、胃腸為毒副反應(yīng)高發(fā)部位，血液學(xué)毒性發(fā)生率最高，但3、4度重度毒副反應(yīng)較少見(jiàn)。放射性食管炎發(fā)生率36.1%，放射性肺炎和放射性肺纖維化的發(fā)生率分別為13.9%和11.1%。血液學(xué)毒性包括白細(xì)胞減少和血小板減少，其中白細(xì)胞減少的發(fā)生率為25.0%，血小板減少發(fā)生率為13.9%。其他常見(jiàn)的非血液學(xué)毒性包括發(fā)熱、胃炎、惡心/嘔吐、腹瀉和一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高等，在給予相應(yīng)的對(duì)癥支持治療后，均在1周左右恢復(fù)。見(jiàn)表2。

3 討論

有研究顯示:同步放化療聯(lián)合可使得放療的劑量反應(yīng)曲線斜率發(fā)生變化;亞致死修復(fù)累積量降低;致死性損傷恢復(fù)能力下降;狀態(tài)和細(xì)胞周期敏感性階段的細(xì)胞比例增加;腫瘤體積下降和血供改善;增加藥物的運(yùn)輸和攝取，從而提高療效［3］。同步放化療已逐步被作為局部晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，雖然同步放化療取得了一定療效，但尚不理想。然而，為進(jìn)一步提高局部晚期NSCLC的生存率，新化療方案的研究與應(yīng)用已越來(lái)越不容忽視。能提高患者的生存率，但治療的毒性反應(yīng)可對(duì)患者的軀體、心理和社會(huì)功能狀況等造成不良影響，有研究顯示:同步放化療結(jié)束是患者生活質(zhì)量下降，因此，對(duì)于需同步放化療的患者，要給予個(gè)體化，因人而宜等治療［4］。

培美曲塞是在抗代謝類藥物甲氨蝶呤和氟尿嘧啶基礎(chǔ)上研制的新一代抗代謝藥［5，6］，有研究表明，培美曲塞可對(duì)胸苷酸合成酶(TS)、甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶(GARFT)和二氫葉酸還原酶(DHFR)的活性產(chǎn)生明顯的抑制，通過(guò)對(duì)這些關(guān)鍵酶活性的抑制進(jìn)行多靶點(diǎn)抑制，使胸腺嘧啶核苷和嘌呤生物合成明顯減少，從而影響腫瘤細(xì)胞 DNA合成，抑制腫瘤細(xì)胞增殖［7］。2007年孫燕等［8］報(bào)道了培美曲塞、卡鉑聯(lián)合同期放療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非細(xì)胞肺癌和食管癌的臨床療效顯著，安全性好。

研究結(jié)果表明:三維適形放療聯(lián)合培美曲塞同期化療治療局部晚期NSCLC的有效率為56.3%，臨床控制率達(dá)81.3%。與單純化療或放療相比，有效率和控制率均明顯增高，同時(shí)放化療同步施行的毒副反應(yīng)也基本控制在患者可以耐受的范圍內(nèi)。國(guó)內(nèi)外也有吉西他濱-奧沙利鉑同部放化療的報(bào)道［9］，關(guān)于兩種治療方案有效率及安全性的比較，有待進(jìn)一步的臨床觀察與研究。

表2 36例局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者同步放化療過(guò)程中出現(xiàn)的毒副反應(yīng) 例

1 孫燕主編.內(nèi)科腫瘤學(xué).第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2001.640-671.

2 呂冬捷，韓春，王瀾.局部晚期非小細(xì)胞肺癌同期放化療研究進(jìn)展.國(guó)際腫瘤學(xué)雜志，2009，36:208-211.

3 Fu KK.Biological basis for the interaction of chemotherapeutic agents and radiation therapy.Cancer，1985，55:2123-2130.

4 彭云武，程晶，趙迎超.老年局部晚期非小細(xì)胞肺癌兩種治療模式的對(duì)比研究.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2008，16:968-973.

5 周守兵，蔣華.抗腫瘤藥培美曲塞的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀.蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，35:1315-1315.

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7 Sobieski MA，Graham JD，Pappas PS，et al.Reducing the effects of the systemic inflammatory response to cardiopulmonary bypass;can single dose steroids blunt systemic inflammatory syndrome.ASAIO J，2008，54: 203-208.

8 孫燕主編.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè).第5版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008.840-842.

9 侯秋雨，鄒金標(biāo).吉西他濱單藥或聯(lián)合卡鉑治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌療效觀察.河北醫(yī)藥，2011，33:3426-3427.

R 734.2

A

1002－7386(2012)17－2646－02

10.3969/j.issn.1002－7386.2012.17.050

061001 河北省滄州市中心醫(yī)院放療科

韓立杰，061001 河北省滄州市中心醫(yī)院放療科; E-mail:heavenbird2000@163.com

2012－05－07)