劉峻松 徐 勇 智 光 歐書林 楊 波 周 肖 陳光輝

解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100853

肥厚型心肌?。℉CM）是常見的常染色體顯性遺傳疾病，家族性HCM占發(fā)病總數(shù)的50%～60%，人群患病率為1/500，HCM由編碼肌纖維節(jié)和肌絲的基因突變引起，自然病史往往較長(zhǎng)且臨床表現(xiàn)呈多樣化[1]。由于HCM可導(dǎo)致無法預(yù)測(cè)的猝死，故診斷為HCM的患者，往往需采取有效評(píng)估和積極治療。β受體阻滯劑是目前HCM內(nèi)科治療的主要藥物，但臨床對(duì)比藥物治療HCM前后心功能變化的研究很少。本研究對(duì)美托洛爾治療前后的HCM患者心臟功能變化情況進(jìn)行評(píng)估，意在探討藥物療效和有效、便捷的檢查方法?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

HCM組：患者為2011年2月～2011年5月我院門診首次確診為HCM的患者，共入選32例，其中男20例，女12例；年齡19～53歲，平均（38.1±10.1）歲。

患者均有不同程度的胸悶、心悸、勞累性呼吸困難等癥狀；超聲心動(dòng)圖檢查符合HCM診斷標(biāo)準(zhǔn)：左心室非對(duì)稱性肥厚，室間隔厚度≥15 mm，室間隔厚度/左室游離壁厚度＞1.3；患者均為竇性心律；32例患者中，靜息狀態(tài)下9例存在左室流出道梗阻（連續(xù)多普勒測(cè)量左室流出道壓力階差LVOPG＞20 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)渭冃募夥屎裥托募〔?；高血壓，主?dòng)脈瓣狹窄等可引起心室壁肥厚的疾??；心律失常（心房顫動(dòng)、頻發(fā)室性早搏、束支傳導(dǎo)阻滯等）；左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜50%；慢性心力衰竭（NYHA心功能分級(jí)＞Ⅱ級(jí)）；超聲心動(dòng)圖提示明顯收縮期二尖瓣前葉前向運(yùn)動(dòng)（SAM），中度以上二尖瓣反流等。

正常組：同期健康體檢者27例，男17例，女10例，年齡22～49歲，平均（35.8±9.6）歲?；颊呓?jīng)全面體格檢查和心電圖、超聲心動(dòng)圖等檢查排除心臟器質(zhì)性疾病。

1.2 方法

1.2.1 用藥方法 酒石酸美托洛爾片（倍他樂克），初始劑量6.25 mg/次，2次/d，如無不適反應(yīng)，每周上調(diào)劑量1次，每次遞增6.25 mg，治療第四周劑量增至25 mg/次，2次/d，并維持治療至6個(gè)月，患者門診隨訪，出現(xiàn)不適癥狀及時(shí)調(diào)整藥物劑量或停換藥物。

1.2.2 治療前后心臟功能檢查 患者治療前和治療后6個(gè)月進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查評(píng)估心臟功能變化。采用西門子公司Acuson Sequoia 512彩色多普勒超聲心動(dòng)圖儀，相控陣探頭頻率2.0～4.0 MHz，受試者在安靜狀態(tài)下取左側(cè)臥位，調(diào)整探頭清晰顯示心臟切面，分別采集以下數(shù)據(jù)：①心尖四腔和二腔切面二維和Simpson法測(cè)量室間隔厚度（IVSd）、左室舒張末容積（LVEDV）、收縮末容積（LVESV）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心房左右徑（LAd）、左心房收縮期末容積（LAV）；②二尖瓣血流頻譜（MIF）：心尖四腔切面脈沖多普勒（PW）取樣容積置于二尖瓣瓣尖分別測(cè)量舒張?jiān)缙谘魉俣龋‥）、舒張晚期血流速度（A）、E/A值，E峰減速時(shí)間（EDT）；③組織多普勒（TDI）：心尖四腔切面顯示TDI速度模式，將PW取樣容積分別置于二尖瓣環(huán)室間隔（Septal）與側(cè)壁（Lateral），依次測(cè)量收縮運(yùn)動(dòng)速度（Sm）、舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度（Em）、舒張晚期運(yùn)動(dòng)速度（Am）以及Em/Am；④計(jì)算E/Em。治療前后所有受試者超聲檢查均由同一醫(yī)師完成，容積數(shù)據(jù)均除以體表面積（BSA）進(jìn)行個(gè)體標(biāo)化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，多組間采用單因素方差分析（One-wayANOVA），兩兩比較采用LSD（least significant difference，最小有意義差異法）檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

6個(gè)月美托洛爾治療期間，1例男性患者因出現(xiàn)明顯的竇性心動(dòng)過緩（心率＜45次/min）停止用藥，余31例患者均順利完成用藥，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。31例患者中臨床癥狀均無加重，訴臨床癥狀明顯緩解24例，有效率為77.4%。

2.1 一般資料對(duì)比

年齡、性別構(gòu)成、體重指數(shù)在HCM組和正常組無顯著差異?；颊叻妹劳新鍫?個(gè)月后，平均心率和收縮壓較治療前明顯降低，舒張壓下降不明顯（P＞0.05）。見表1。

表1 一般資料比較（±s）

表1 一般資料比較（±s）

注：A組為HCM治療前，B組為HCM治療后，同下；與A組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

組別 年齡（歲）性別（男，%）BMI（kg/m2）HR（次/min）SBP（mm Hg）DBP（mm Hg）正常組A組B組35.8±9.6 38.1±10.1 38.1±10.1 63.0 61.3 61.3 24.9±4.3 26.5±3.2 26.5±3.2 65.6±8.2 72.9±7.2 57.5±5.9△120.6±10.5 126.5±11.5 112.4±9.8△77.8±6.1 78.7±5.2 70.5±6.1

2.2 治療前后心功能變化

HCM患者心指數(shù)（CI）較正常者降低，治療后明顯升高。二維超聲檢查可見HCM患者IVSd、LAd、LAVs明顯增加，治療后下降但仍高于正常組。存在流出道梗阻的9例患者治療后LVOPG均顯著下降；MIF參數(shù)中，EDT在HCM患者中明顯增加，治療后出現(xiàn)下降但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，E、A、E/A比值在三組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；TDI參數(shù)中：治療前Em、Em/Am明顯降低，E/Em明顯增加（P＜0.01），治療后均明顯改善，其中側(cè)壁較室間隔改善更為顯著。見表2、3。

表2 二維及多普勒超聲心功能參數(shù)變化（±s）

表2 二維及多普勒超聲心功能參數(shù)變化（±s）

注：LAVs=LAV/BSA；LVOPG（HCM組為治療前靜息狀態(tài)下LVOPG＞20 mm Hg的患者，n=9）；與正常組比較，＊P＜0.05、＊＊P＜0.01；與A組比較，△P＜0.05、△△P＜0.01，同下

組別 LVEF（%）CI（L/min·m2）Lad（mm）LAVs（mL/m2）IVSd（mm）正常組A組B組56.7±5.7 58.9±6.6 57.8±7.7 2.8±0.7 2.3±0.7＊2.6±0.5△31.4±2.1 38.5±3.3＊＊35.3±3.1△20.3±7.7 33.4±11.3＊＊26.5±8.8＊△10.1±1.4 17.7±4.3＊＊15.5±3.2＊組別 E（cm/s）A（cm/s）E/A EDT（ms）LVOPG（mm Hg）正常組A組B組82.5±17.3 74.3±10.3 76.5±10.6 54.2±12.4 62.5±11.6＊58.4±10.2 1.5±0.5 1.2±0.2 1.3±0.3 149.8±20.8 182.8±19.0＊162.4±16.4 5.6±0.6 41.3±20.7＊＊23.2±9.9＊＊△△

表3 組織多普勒參數(shù)變化（±s）

表3 組織多普勒參數(shù)變化（±s）

組別Septal-Sm（cm/s）Em（cm/s）Am（cm/s）Em/Am E/Em正常組A組B組8.8±1.2 8.2±1.1 8.6±0.9 13.5±3.3 9.2±1.6＊＊10.2±2.0＊8.5±2.5 8.6±2.2 8.3±1.7 1.6±0.2 1.0±0.3＊＊1.2±0.4＊△6.1±0.9 9.2±0.7＊＊7.4±0.8＊△組別Septal-Sm（cm/s）Em（cm/s）Am（cm/s）Em/Am E/Em正常組A組B組9.7±2.1 9.1±1.4 8.9±1.8 17.1±3.3 11.3±2.5 13.4±1.9 9.5±2.5 10.0±3.1 9.7±2.3 1.5±0.2 1.1±0.8＊＊1.3±0.7△5.0±0.8 7.2±1.0＊＊5.7±1.1△

3 討論

目前，我們對(duì)HCM的致病基因已有較深入的認(rèn)識(shí)[2-3]，但在有效的基因治療應(yīng)用前，口服藥物仍是當(dāng)前HCM主要的治療方法，治療目的為緩解癥狀，減緩心臟重構(gòu)和減少死亡風(fēng)險(xiǎn)[4]。β受體阻滯劑是當(dāng)前最主要的HCM治療藥物，近期在美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（ACCF/AHA）首次針對(duì)HCM制訂的診療指南中[5]，β受體阻滯劑的地位得到了進(jìn)一步肯定。

HCM的病理特征為心肌肥大、肌纖維和細(xì)胞排列紊亂和間質(zhì)廣泛纖維化，從而導(dǎo)致室壁厚度和僵硬度增加，順應(yīng)性下降，舒張期充盈和心肌灌注受阻，此外，HCM常伴有的冠狀動(dòng)脈管壁增厚和管腔狹窄加重了心肌的缺血缺氧，上述變化決定了HCM最主要的病理生理學(xué)特征為心臟舒張功能異常，臨床表現(xiàn)也多由此引起，而明顯的收縮功能異常出現(xiàn)較晚。

為準(zhǔn)確評(píng)估藥物療效，除依靠臨床癥狀，我們需要能有效、便捷、敏感地對(duì)心功能進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)的方法[6]。超聲心動(dòng)圖在HCM的診斷和心功能評(píng)估中有著不可替代的地位。常用的舒張功能指標(biāo)[7]如二尖瓣血流頻譜E峰、A峰和E/A等由于受心臟前后負(fù)荷、心率、左房壓力等因素影響，在舒張功能明顯降低時(shí)還會(huì)出現(xiàn)“假性正?；北憩F(xiàn)，故臨床應(yīng)用有一定局限；肺靜脈血流頻譜由于受取樣的限制和二尖瓣血流干擾較難獲得清晰的圖形。

組織多普勒（TDI）通過測(cè)定二尖瓣環(huán)心肌運(yùn)動(dòng)速度、時(shí)相和位移來反映心肌組織收縮力、彈性和容量變化，它受心臟負(fù)荷狀態(tài)的影響很小，能發(fā)現(xiàn)心臟在疾病早期功能的變化。許多研究均證明，TDI在HCM心肌增厚和癥狀出現(xiàn)前就能發(fā)現(xiàn)舒張功能的改變，并對(duì)HCM預(yù)后做出有效判斷[8-9]。E/Em參數(shù)綜合了心臟血流和機(jī)械因素，是近年來用于評(píng)價(jià)舒張功能的有效指標(biāo)，其與左室舒張末充盈壓（LVEDP）和肺動(dòng)脈楔壓（PCWP）有很好相關(guān)性[10]。研究結(jié)果顯示，HCM患者經(jīng)藥物治療后，顯著增大的左心房容積減小，延長(zhǎng)的EDT和降低的CI明顯恢復(fù)；治療前室間隔和側(cè)壁Em、Em/Am下降，E/Em升高，表明舒張功能明顯下降，治療后上述指標(biāo)均明顯改善，以側(cè)壁的改善更為明顯；治療前后的E、A、E/A和正常組比較均無明顯差異（P＞0.05）。以上結(jié)果證實(shí)了HCM患者心功能變化以舒張功能的降低為主，美托洛爾治療6個(gè)月后，HCM患者左心舒張功能得到明顯改善；同時(shí)也證實(shí)TDI在評(píng)估心功能方面比二尖瓣血流更敏感和準(zhǔn)確。左室壁厚度在6個(gè)月內(nèi)并未出現(xiàn)下降。

美托洛爾主要通過以下機(jī)制改善HCM心臟功能和臨床癥狀：①美托洛爾是脂溶性的選擇性β1受體阻滯劑，主要作用于心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)和心肌細(xì)胞，減小心肌收縮力，減慢心率和房室結(jié)傳導(dǎo)速度，改善舒張期左室充盈和心肌灌注，減小室壁張力，降低氧耗。②改善心肌重構(gòu)：局部和循環(huán)中腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的激活和交感神經(jīng)緊張度的增高在HCM心肌肥厚[11]和間質(zhì)纖維化過程[12]中起重要作用，近期研究發(fā)現(xiàn)在HCM心肌肥厚的發(fā)展中存在RAS途徑介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑的異常[13]，β受體阻滯劑能通過抑制腎素分泌和RAS激活延緩心臟重構(gòu)從而改善心功能；此外，有研究表明美托洛爾可通過增加基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）表達(dá)加快膠原分解，對(duì)間質(zhì)纖維化產(chǎn)生負(fù)性調(diào)節(jié)。β受體阻滯劑對(duì)心房重構(gòu)的抑制也減少了HCM發(fā)生房顫和血栓形成的可能，這對(duì)于舒張功能嚴(yán)重減退，依賴舒張晚期左房被動(dòng)充盈的HCM患者十分重要。除改善心功能和心臟重構(gòu)外，β受體阻滯劑對(duì)預(yù)防HCM猝死，尤其是年輕患者有著重要意義[14]，脂溶性β受體阻滯劑的這種作用更為明顯[15]。

HCM猝死主要源自嚴(yán)重左室流出道梗阻和室性心律失常。既往認(rèn)為只有少數(shù)HCM存在流出道梗阻，近來研究卻表明：絕大多數(shù)HCM存在著靜息或誘發(fā)狀態(tài)下的流出道梗阻，后者所占比例更大[16]。β受體阻滯劑通過減弱心肌收縮力、增加舒張充盈、抑制心肌肥厚重構(gòu)等機(jī)制減輕梗阻；此外，美托洛爾為選擇性β1受體阻滯劑，主要作用于心臟，血管的舒張作用很弱，其對(duì)左心室前后負(fù)荷影響很少，這對(duì)于存在流出道梗阻的HCM患者尤為重要，研究中9例存在流出道梗阻的患者，治療后LVOPG均出現(xiàn)明顯下降（P＜0.01）。

在HCM相關(guān)發(fā)病基因中，編碼肌鈣蛋白T（cTnT）的基因突變是導(dǎo)致致命性心律失常的主要原因，而cTnT突變的HCM患者心肌肥厚程度較輕甚至不出現(xiàn)[17]，臨床診斷率相對(duì)較低，對(duì)這部分HCM患者的預(yù)防性治療尤為重要，研究表明cTnT基因突變產(chǎn)生心肌細(xì)胞對(duì)鈣離子的致敏效應(yīng)是引起心律失常的原因，腎上腺素能的激活在此過程中起了關(guān)鍵作用[18]，這也可能是β受體阻滯劑改善HCM預(yù)后的一種機(jī)制。

當(dāng)前有關(guān)HCM發(fā)病機(jī)制和病理生理學(xué)的研究取得了諸多新進(jìn)展，如既往認(rèn)為心肌纖維化是心肌肥大缺血后的繼發(fā)性改變，近期研究卻表明纖維化是編碼肌節(jié)蛋白的基因突變后最早的表現(xiàn)之一，而肌細(xì)胞、間質(zhì)可探及的形態(tài)學(xué)改變出現(xiàn)較晚[19]。這些研究為我們選擇HCM新的治療靶點(diǎn)提供了依據(jù)。

美托洛爾在本研究劑量下用于治療HCM是安全、有效的。TDI可敏感、便捷、有效的評(píng)估HCM患者的心臟功能。由于國(guó)內(nèi)外還缺少大規(guī)模評(píng)估β受體阻滯劑治療HCM的臨床研究資料，藥物治療劑量、聯(lián)合用藥和個(gè)體化方案的選擇需要進(jìn)一步研究以提供依據(jù)。

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