張六平 易正輝 盧衛(wèi)紅▲

1.上海市黃浦區(qū)精神衛(wèi)生中心，上海 200001；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心，上海 200030

精神分裂癥終生患病率大約是1%[1]，具有高復(fù)發(fā)率、高致殘率等的特點，嚴(yán)重影響患者的社會功能，給患者、家庭和社會都帶來沉重的疾病負(fù)擔(dān)[2]。由于大多數(shù)精神分裂癥患者需要長期堅持服藥，然而因為藥物的副反應(yīng)，尤其是代謝綜合征問題尤為突出，會直接影響著患者服藥的依從性，導(dǎo)致患者不能堅持服藥，而其中代謝綜合征中又以體重超重、血壓升高、血糖和血脂的代謝異常四項最為突出，同時也增加了心腦血管事件死亡風(fēng)險，造成嚴(yán)重不良后果[3-4]。

非典型抗精神病藥物利培酮因其性價比較高，目前仍得到廣泛的應(yīng)用。雖然既往已有一些關(guān)于利培酮與糖脂代謝影響的研究，但是研究結(jié)果卻并不一致，而且樣本的同質(zhì)性較差。本研究通過對精神分裂癥的一個亞型——偏執(zhí)型分裂癥進(jìn)行研究，口服利培酮治療8周后測定空腹血糖、血膽固醇及三酰甘油的情況，入組患者均為首發(fā)偏執(zhí)型分裂癥，進(jìn)一步了解利培酮對于首發(fā)偏執(zhí)型分裂癥患者糖脂代謝的影響，以期為臨床應(yīng)用利培酮引起糖脂代謝紊亂提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從2009年1月～2012年1月在上海市精神衛(wèi)生中心和黃浦區(qū)精神衛(wèi)生中心住院、符合《CCMD-3》診斷標(biāo)準(zhǔn)的偏執(zhí)型精神分裂癥患者；首次發(fā)作，入院前1個月未服用過抗精神病藥物；住院后予利培酮單藥治療至少8周；入院時排除高血壓病、糖尿病、高血脂癥及嚴(yán)重的肝腎重要臟器疾病史。共入組169例患者，平均年齡（33.87±9.24）歲，其中，男97例（57.4%），平均年齡（34.07±8.36）歲；女72例（42.6%），平均年齡（33.62±9.84）歲；男女患者間平均年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t＝0.56，P=0.79），有可比性。

1.2 方法

1.2.1 研究方案 自制人口學(xué)資料調(diào)查表，入院用藥前測定空腹血糖（FBS）、膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）濃度；予利培酮治療8周后復(fù)查FBS、TC、TG濃度。所有患者均統(tǒng)一飲食。

1.2.2 給藥方案 治療藥物均從小劑量開始，起始劑量1 mg/d，一般約7 d達(dá)到治療劑量4～6 mg/d，平均（4.5±1.6）mg/d。必要時可合用小劑量苯二氮類藥物及安坦。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

全部數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計，采用one-sample-kolmogorove-sirmnov進(jìn)行正態(tài)檢驗，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用非參數(shù)Mann-Whitney u檢驗；治療前后測定值的比較采用配對t檢驗，性別間差異比較采用成組t檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

患者治療第8周末與治療前血脂指標(biāo)測定結(jié)果顯示，入組 時 血 糖（4.25±0.92）mmol/L、血TC（3.47±0.59）mmol/L、血TG（0.46±0.12）mmol/L。經(jīng)過8周利培酮治療后患者血糖為（4.33±0.87）mmol/L，與治療前比較血糖變化不明顯（t＝1.37，P=0.21）；血TC為（3.53±0.76）mmol/L，與治療前比較血糖變化不明顯（t＝1.02，P=0.39）；血TG為（0.51±0.11）mmol/L也無明顯變化（t＝1.28，P=0.27）。

然而進(jìn)一步按性別分組后，由表1可見，基線期男女組之間血糖、TC及TG濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)過8周利培酮治療后，男女組兩組血糖均無明顯變化，且男女兩組間血糖變化也無差異（t＝1.55，P=0.14）；同樣經(jīng)過8周利培酮治療后，男女組兩組總TC水平均無明顯變化，且男女兩組間總TC變化也無差異（t＝1.64，P=0.11）；對于TG水平，女性患者組治療后TG水平略有下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而男性組患者卻顯示經(jīng)過利培酮治療后TG升高顯著，男女之間TG水平的變化存在顯著差異（t＝3.07，P=0.02）。見表1。

表1 利培酮治療8周前后血糖、血脂測定結(jié)果比較（±s，mmol/L）

表1 利培酮治療8周前后血糖、血脂測定結(jié)果比較（±s，mmol/L）

指標(biāo) 男性 女性 t值 P值FBS基線期第8周差值TC基線期第8周差值TG基線期第8周差值4.23±0.88 4.31±0.73-0.12±0.03 4.26±0.94 4.36±0.92-0.10±0.02 1.55 0.14 3.46±0.61 3.51±0.88 0.05±0.01 3.48±0.57 4.55±0.73 0.07±0.01 1.64 0.11 0.45±0.12 0.59±0.19 0.15±0.14 0.47±0.11 0.42±0.12-0.05±0.01 3.07 0.02

3 討論

到目前為止，研究已經(jīng)確證非典型抗精神病藥療效肯定，錐體外系不良反應(yīng)少而輕，對認(rèn)知功能影響少，因而目前已被廣泛應(yīng)用。但是盡管如此，仍有很多研究顯示非典型抗精神病藥對于精神分裂癥患者存在影響出現(xiàn)代謝綜合征，如引起體質(zhì)量的增加、血糖及血脂代謝的異常，從而增加了冠心病、糖尿病、高血壓的發(fā)生風(fēng)險，嚴(yán)重影響患者的服藥依從性和心身健康[5-8]。近年來，對于精神分裂癥患者服用非典型抗精神病藥物后出現(xiàn)的代謝綜合征問題越來越收到重視，其中尤以血糖、血脂代謝異常最為重要。

利培酮是目前應(yīng)用將為廣泛的非典型抗精神病藥物之一，其對糖脂代謝的影響研究結(jié)果并不一致。之前國內(nèi)劉俊彪等[9]研究顯示利培酮治療6周后患者就出現(xiàn)了血糖顯著上升。而國內(nèi)外大部分研究還是顯示利培酮對于精神分裂癥患者血糖無影響。鄭一瑾等[10]對首發(fā)精神分裂癥患者予利培酮治療8周后血糖無明顯變化，國外Citrome[11]的研究也得到同樣的結(jié)果。國內(nèi)陶建青等[12]進(jìn)行的一項薈萃分析，將國內(nèi)8項研究納入分析發(fā)現(xiàn)利培酮治療精神分裂癥患者12周內(nèi)血糖無明顯變化。然而國外一些研究卻顯示出利培酮治療后患者會出現(xiàn)血糖顯著血糖下降[13]。國內(nèi)吳仁容等[15]研究發(fā)現(xiàn)利培酮對TC、TG升高作用不明顯。但是國內(nèi)劉燕等[16]研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者予利培酮治療后TC、TG均顯著升高。Kraus等[17]研究也發(fā)現(xiàn)同樣的結(jié)果。以上這些研究結(jié)果的不一致可能與研究樣本的同質(zhì)性差有關(guān)。

而本研究著眼于精神分裂癥的一個常見亞型－偏執(zhí)型分裂癥，并且入組首發(fā)且至少停藥一個月的患者，減少了研究中的可能混雜因素。通過利培酮的8周治療隨訪研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者總體上FBS、血TC及TG沒有變化。然而進(jìn)一步根據(jù)性別將患者分層后卻發(fā)現(xiàn)，男女之間在TG水平上利培酮的影響存在差異。利培酮對于男性患者血TG水平無影響，而女性患者血TG水平顯著升高。之前本課題組曾對首發(fā)精神分裂患者的血糖及血脂研究發(fā)現(xiàn)利培酮對于血甘油三脂和TC均有影響[18]。但該研究并沒有將患者的亞型分類，存在一定的混雜因素。本研究是在前期研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步了探討利培酮對于首發(fā)偏執(zhí)型分裂癥患者血糖血脂代謝的影響，為臨床用藥提供循證依據(jù)。

目前利培酮引起TG升高的機制還不清楚。有學(xué)者認(rèn)為原因之一可能是患者自身存在著原發(fā)性冠心病、高血壓、腦血管疾病、糖尿病等多種潛在的與肥胖相關(guān)疾病的危險因素。另外有研究還發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物會作用于機體的下丘腦調(diào)節(jié)中樞，導(dǎo)致機體食欲增加，再加上精神分裂癥患者活動量的減少，另一方面又導(dǎo)致能量過剩脂肪儲存增加，最終使得使患者TG升高。如OTA等人對小鼠研究就發(fā)現(xiàn)，對小鼠連續(xù)進(jìn)行21 d的利培酮注射后，小鼠會出現(xiàn)編碼血脂受體（Ob-Ra）轉(zhuǎn)導(dǎo)基因表達(dá)水平升高，及細(xì)胞因子抑制通路3（SOCS-3）基因表達(dá)水平的上調(diào)。而這種Ob-Ra轉(zhuǎn)導(dǎo)基因表達(dá)水平升高會直接引起小鼠血TG的升高。而另一方面SOCS-3基因表達(dá)水平的上調(diào)可能會通過調(diào)節(jié)患者的食欲從而進(jìn)一步引起血TG的升高[19]。

本研究顯示，經(jīng)利培酮治療后8周后，男女組之間TG變化存在差異，男性患者TG升高的程度顯著，而女性患者TG反而略有下降，但無統(tǒng)計學(xué)差異，這提示利培酮對于男性血脂代謝影響明顯，可能是由于男性患者食欲較女性增加更大所致[20]。

利培酮對首發(fā)偏執(zhí)型分裂癥患者血TG的影響并存在性別差異，利培酮升高男性患者血TG水平。利培酮對首發(fā)偏執(zhí)型分裂癥患者FBS及TC的影響不明顯，也無性別差異。值得指出的是，本研究還存在很多不足之處，如樣本數(shù)相對還較小，故所得結(jié)果需謹(jǐn)慎，僅供臨床中選擇用藥時參考，進(jìn)一步有待今后的大樣本多中心的隊列研究中加以證實。

[1]Saha S，Chant D，Welham J，et al.A systematic review of the prevalence of schizophrenia[J].Plos Med，2005，2（5）：413-433.

[2]Edward K，Shaloo G，Susan B，et al.Adherence and outcomes associated with copayment burden in schizophrenia：a cross-sectional survey[J].J Med Econ，2010，13（2）：185-192.

[3]Leucht S，Burkard T，Henderson J，et al.Physical illness and schizophrenia：a review of the literature[J].Aeta Psychiatr Scand，2007，116（5）：317-333.

[4]Bellivier F.Schizophrenia antipsychotics and diabetes：genetic aspects[J].Eur Psychiatry，2005，20（S4）：335-339.

[5]Mehta S，Johnson ML，Chen H，et al.Risk of cerebrovascular adverse events in older adults using antipsychotic agents：a propensity-matched retrospective cohort study[J].J Clin Psychiat，2010，71（6）：689.

[6]Ren XS，Herz L，Qian，et al.Measurement of treatment adherence with antipsychotic agents in patients with schizophrenia[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2009，5：491-498.

[7]Ray WA.Both typical and atypical antipsychotic agents were associated with increased risk for sudden cardiac death[J].Ann Intern Med，2009，151（4）：2-12.

[8]McIntyre RS，Jerrell JM.Antipsychotic agents and cardiometabolic morbidity in youth reply[J].Arch Pediat Adol Med，2009，163（4）：395.

[9]劉俊彪，吳靖華.氯丙嗪、氯氮平、利培酮對首發(fā)精神分裂癥患者糖代謝、血脂和體重的影響[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2004，30（4）：293-295.

[10]鄭一瑾，王高華，程自立，等.氯氮平和利培酮對首發(fā)精神分裂癥患者糖代謝影響的研究[J].中華精神科雜志，2003，36（4）：207-210.

[11]Citrome LL.The increase in risk of diabetes mellitus from exposure to second-generation antipsychotic agents[J].Drugs Today（Barc），2004，40：445-464.

[12]陶建青，曾強，劉佳斌，等.氯氮平與利培酮對精神分裂癥患者血糖、血脂、體重影響的meta分析[J].中國神經(jīng)精神疾病志，2007，33（12）：747-749.

[13]Watanabe J，Suzuki Y，F(xiàn)ukui N，et al.Hypoglycemia asso ciated with second generation antipsychotic agents[J].Int J Neuropsychop，2010，13（S1）：111.

[15]吳仁容，趙靖平.四種抗精神病藥對糖代謝及脂代謝的不良影響[J].中華精神科雜志，2005，38（3）：130-133.

[16]劉燕，李華芳，王慧芳，等.氯氮平和利培酮對精神分裂癥病人體重、瘦素及脂代謝的影響[J].中國新藥與臨床雜志，2004，23（9）：579-582.

[17]Kraus T，Haack M，Schuld A，et al.Body weight and leptin plasma levels during treatment with antipsychotic drugs[J].Am J Psychiatry，1999，156：312-314.

[18]江學(xué)鋒，李則摯，吳志國，等.利培酮與舒必利對首發(fā)精神分裂癥患者血脂代謝的影響[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2011，21（5）：329-330.

[19]Ota M，Mori K，Nakashima A，et al.mRNA expression levels of leptinrelated substances can be modified in risperidone-injected rats[J].Biogenic Amines，2005，19（4-6）：299-308.

[20]Hung GCL，Kuo CJ，Huang MC，et al.Sex differences in the association of weight gain and risperidone efficacy among schizophrenic patients[J].Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry，2010，34（8）：1523-1524.