王悅之 張 玉

復旦大學附屬華山醫(yī)院老年科，上海 200040

藥物性肝損傷（durg-induced liver injury，DILI）是指藥物在治療過程中，肝臟由于藥物的毒性損害或對藥物的過敏反應所致的疾病，也稱為藥物性肝炎。隨著老年人器官功能減退、多種疾病并發(fā)、新藥的不斷開發(fā)和臨床廣泛應用，使越來越多的老年患者面臨發(fā)生藥物性肝損傷的危險。我國老年人群中藥物性肝損害占肝病的比例高達20%，老年人因急性肝病人院的患者中40%為藥物性肝病[1]。筆者采用回顧性分析方法，對老年人和中青年人DILI的臨床資料進行了對比分析，擬探討老年人DILI特點。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2006年10月～2011年10月我院住院治療的藥物性肝損傷患者105例。老年組33例，其中，男15例，女18例；年齡60～91歲，其中60～69歲14例（42.4%），70～79歲12例（36.4%），80歲～91歲7例（21.2%）。中青年組72例，其中，男38例，女34例；年齡17～59歲。

1.2 方法

回顧性分析2006年10月～2011年10月我院105例因藥物性肝損傷住院患者的臨床資料，對老年人和中青年人DILI的臨床資料進行了對比分析。

1.3 DILI的診斷標準[2]

①肝臟損害大多數(shù)出現(xiàn)在用藥后1～4周內，有特異質反應者潛伏期可＜5 d，但也可用藥數(shù)月后出現(xiàn)肝病的表現(xiàn)，少數(shù)藥物潛伏期可更長；②初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏現(xiàn)象；③周圍血液中嗜酸粒細胞＞6%；④有肝內膽汁淤積或實質細胞損害等臨床和病理征象；⑤淋巴細胞轉化試驗或吞噬細胞（白細胞）移動抑制試驗陽性；⑥肝炎病毒標志，如乙型肝炎病毒表面抗原和核心抗體，甲肝病毒（IgM型）抗體，丙、丁、戊型肝炎病毒抗體等陰性；⑦偶然再次給藥后又發(fā)生肝損害。凡具備上述條件第1項，加上2～7項中任何2項，并除外酒精性、自身免疫性、遺傳性、阻塞性黃疸等其他肝病，再結合臨床病程的演變，即可考慮診斷為DILD。

1.4 DILI國際共識分型標準[3]

①肝細胞損傷型：ALT＞2倍正常值上限，或ALT活動度/ALP活動度≥5；②膽汁淤積型：ALP＞2倍正常值上限，或ALT活動度/ALP活動度≤2；③混合型：ALT或ALP均＞2倍正常值上限，且ALT活動度/ALP活動度介于2～5之間；其中，ALT（ALP）活動度=ALT（ALP）實際值/ALT（ALP）正常值上限。

1.5 療效評定標準[4]

①治愈：臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善，膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶、r-谷氨酸轉移酶、堿性磷酸酶等肝功能指標降至正常范圍；②好轉：臨床癥狀好轉，肝功能等指標較治療前下降50%以上；③未愈：癥狀體征無改善，肝功能指標改善不明顯或病情加重；④死亡。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0軟件對數(shù)據進行處理，計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 潛伏期

本研究中所有老年患者出現(xiàn)DILI臨床表現(xiàn)或發(fā)現(xiàn)肝功能異常均發(fā)生在用藥之后。老年組用藥至發(fā)病的潛伏期為3 d～4個月，其中8例潛伏期≤7 d，占24.2%，8例潛伏期在8到30 d，占27.3%，8例潛伏期＞30 d，占24.2%，9例潛伏期不詳，占27.3%。老年組潛伏期＞30 d的比例高于60歲以下中青年組（P=0.02），潛伏期≤7 d的比例兩組差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 DILI潛伏期[n（%）]

2.2 致DILI藥物種類

將抗菌素、抗真菌藥、抗病毒藥、抗寄生蟲藥均歸為抗微生物用藥。但抗結核藥的治療因在臨床有較強?？铺攸c且本身病例數(shù)多，故單列一組。中藥分類和應用在機制上完全不同于西藥，故認為單列一組。其他按西藥藥理學分類統(tǒng)計。在所有病例中，引起藥物性肝損傷的藥物依次為：中藥或中成藥29例（27.62%），抗微生物藥16例（15.24%），抗腫瘤藥物15例（14.29%），免疫抑制劑10例（9.52%），神經及精神類藥物7例（6.67%），降血脂藥物5例（4.76%），其他心血管藥物5例（4.76%），抗甲狀腺功能亢進類藥5例（4.76%），解熱鎮(zhèn)痛藥4例（3.81%），抗結核藥物3例（2.87%），其他藥物4例，不詳2例。其他藥物分別指西替利嗪1例，二甲雙胍1例，雌激素1例，保健品1例。老年組心血管系統(tǒng)用藥導致DILI的比例明顯高于中青年組（P＜0.01），兩組都有較多病例存在合并用藥情況，見表2。

表2 導致藥物性肝損傷的藥物[n（%）]

2.3 實驗室檢查

表3 兩組實驗室檢查結果比較（±s）

表3 兩組實驗室檢查結果比較（±s）

注：與中青年組比較，*P=0.013、**P＜0.01

組別 例數(shù) ALT（U/L）AST（U/L）ALP（U/L）GGT（U/L）嗜酸性粒細胞比例增高[n（%）] ANA陽性[%（n1/n2）]老年組中青年組33 72 265.39±52.37*423.13±58.72 178.94±35.53 252.80±39.59 137.87±16.23 176.96±23.98 177.23±26.39 191.89±28.65 5（15.15）6（8.33）60.00（12/20）**23.68（9/38）

老年組ALT水平明顯低于中青年組（P=0.013），共有58例患者行ANA檢查，其中共有21例ANA陽性，按照自身免疫性肝炎（AIH）診斷標準，均未達到達到疑診或確診AIH的標準。老年組的ANA陽性比例明顯高于中青年組（P＜0.01），其中AST、ALP、GGT水平及嗜酸性粒細胞比例增高者兩組差異無統(tǒng)計學意義。見表3。

2.4 急性DILI分型

將105例DILI患者按急性DILI國際共識分型，其中老年組肝細胞型為20例（60.61%）、膽汁淤積型9例（27.27%）和混合型4例（12.12%），中青年組分別為43例（59.72%）、12例（16.67%）和17例（23.61%）。兩組臨床分型差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.5 預后

所有患者被診斷為藥物性肝損后，均給予停藥或保肝治療。共治愈71例，好轉21例，未愈或惡化11例，死亡0例，不詳2例，見表4。老年組與60歲以下中青年組預后差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 藥物性肝損的預后[n（%）]

3 討論

老年人由于對藥物的吸收、代謝、分布的特點，更易發(fā)生藥物性肝病，可能與以下因素相關[1]：①藥物吸收：老年人因胃酸分泌量逐漸減少，將影響某些藥物在胃液中的溶解與解離。因吸收延緩，血藥濃度達峰值時間推遲。②藥物分布：老年人水分占體質量比減少，脂肪含量增加，血漿蛋白含量隨著年齡增長而趨于降低，特別是白蛋白濃度較低，如長期或大量應用與蛋白結合率高的藥物，易發(fā)生中毒反應。③肝臟代謝：老年人的肝臟體積和血流量減少，藥物代謝P450酶系活性也均降低，致使藥物的氧化與結合代謝均低下，若長期常規(guī)用藥，易發(fā)生藥物不良反應。④腎臟排泄：老年人腎血流量減少、腎小球濾過率、腎小管重吸收能力減退，腎小球濾過率下降是影響藥物代謝的最主要因素，其變化在老年人之間存在很大的個體差異。另外，老年人通常同時存在幾種疾病，多種藥物同時使用，相互作用，競爭或抑制藥物代謝酶，可能增加藥物的肝毒性。并且老年人用藥療程過長、配伍不當、重復用藥等，均可能導致藥物性肝損害。

本研究結果顯示，老年患者藥物性肝損傷的潛伏期大于30 d的比例較多。這與國內外的研究結果相似[4-5]。一方面，老年患者本身的生理因素導致患者潛伏期延長，另一方面，也可能是因為老年患者往往臨床癥狀不典型，從而延誤了看病的時間，導致計算出的潛伏期延長。故老年人用藥須格外謹慎，并定期監(jiān)測肝功能。

目前已知有1 000余種藥物可引起肝損害。各類藥物引起的急性DILI的發(fā)生率國內外報道不一致，國外報道以抗生素為主，國內以中藥類為主，這可能與疾病的用藥習慣不同有關。本研究結果顯示，居于前2位的是中藥類和抗生素類藥物。老年組心血管用藥導致的急性DILI明顯高于中青年組，考慮老年患者心血管疾病發(fā)病率高，故應用相關藥物的幾率較大。由于中藥受安全和無毒性傳統(tǒng)觀念的影響，許多老年人根據廣告宣傳自行選擇各種中草藥治療，引起肝臟損傷者不斷增多。中藥成分復雜，對肝臟的損害機制不清。目前國內報道的引起肝臟損傷的單味中藥有50種之多，如黃藥子、馬兜鈴、貫眾、黃芩、首烏、澤瀉、蛇毒草等。由此可見，建立藥物性肝病的報道制度，特別是中藥引起藥物性肝病的數(shù)據庫的建立刻不容緩[6]。老年人免疫力低下，臥床時間多，易合并感染（以呼吸道為主），抗微生物類藥在藥物性肝損害中一直占很大比重[7]。它們可誘發(fā)免疫過敏反應，可引起膽汁郁滯型或肝炎型或混合型的肝損害，有的藥物甚至可誘發(fā)幾種不同病型的任何一種。本研究發(fā)現(xiàn)，老年患者合并用藥的比例較多，然而，用藥數(shù)越多越難確定是何種藥物引起的肝損傷。最近有研究顯示，特異性藥物性肝損傷與藥物代謝相關的酶如P450酶的基因多態(tài)性改變有關，在這種類型的肝損傷中，由于多種藥物通過同一種酶代謝，故藥物代謝時間延長，毒性反應增加，最終導致肝功能損傷[8-9]。

本研究中，老年組的ANA陽性比例明顯高于中青年組。這可能與老年患者本身的自身抗體陽性比例較高有關，但是否老年藥物性肝損傷與自身免疫有關，還有待進一步的研究證實。

在臨床分型中，本文統(tǒng)計顯示肝細胞型最為常見，這與國外報道在藥物性肝損傷患者中肝細胞型最多一致。

在預后上，老年藥物性肝損傷的轉歸與患者原來的一般狀況及肝臟是否合并有其他疾病密切相關[10]。若及時停用肝毒性藥物預后良好。因此，臨床上對于老年人主要器官功能不良，患有基礎肝病如病毒性肝炎、糖尿病、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病者，選用藥物需更加小心謹慎，以免發(fā)生嚴重不良后果。

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