王悅之 張 玉

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院老年科，上海 200040

藥物性肝損傷（durg-induced liver injury，DILI）是指藥物在治療過程中，肝臟由于藥物的毒性損害或?qū)λ幬锏倪^敏反應(yīng)所致的疾病，也稱為藥物性肝炎。隨著老年人器官功能減退、多種疾病并發(fā)、新藥的不斷開發(fā)和臨床廣泛應(yīng)用，使越來越多的老年患者面臨發(fā)生藥物性肝損傷的危險。我國老年人群中藥物性肝損害占肝病的比例高達20%，老年人因急性肝病人院的患者中40%為藥物性肝病[1]。筆者采用回顧性分析方法，對老年人和中青年人DILI的臨床資料進行了對比分析，擬探討老年人DILI特點。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2006年10月～2011年10月我院住院治療的藥物性肝損傷患者105例。老年組33例，其中，男15例，女18例；年齡60～91歲，其中60～69歲14例（42.4%），70～79歲12例（36.4%），80歲～91歲7例（21.2%）。中青年組72例，其中，男38例，女34例；年齡17～59歲。

1.2 方法

回顧性分析2006年10月～2011年10月我院105例因藥物性肝損傷住院患者的臨床資料，對老年人和中青年人DILI的臨床資料進行了對比分析。

1.3 DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]

①肝臟損害大多數(shù)出現(xiàn)在用藥后1～4周內(nèi)，有特異質(zhì)反應(yīng)者潛伏期可＜5 d，但也可用藥數(shù)月后出現(xiàn)肝病的表現(xiàn)，少數(shù)藥物潛伏期可更長；②初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏現(xiàn)象；③周圍血液中嗜酸粒細胞＞6%；④有肝內(nèi)膽汁淤積或?qū)嵸|(zhì)細胞損害等臨床和病理征象；⑤淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗或吞噬細胞（白細胞）移動抑制試驗陽性；⑥肝炎病毒標(biāo)志，如乙型肝炎病毒表面抗原和核心抗體，甲肝病毒（IgM型）抗體，丙、丁、戊型肝炎病毒抗體等陰性；⑦偶然再次給藥后又發(fā)生肝損害。凡具備上述條件第1項，加上2～7項中任何2項，并除外酒精性、自身免疫性、遺傳性、阻塞性黃疸等其他肝病，再結(jié)合臨床病程的演變，即可考慮診斷為DILD。

1.4 DILI國際共識分型標(biāo)準(zhǔn)[3]

①肝細胞損傷型：ALT＞2倍正常值上限，或ALT活動度/ALP活動度≥5；②膽汁淤積型：ALP＞2倍正常值上限，或ALT活動度/ALP活動度≤2；③混合型：ALT或ALP均＞2倍正常值上限，且ALT活動度/ALP活動度介于2～5之間；其中，ALT（ALP）活動度=ALT（ALP）實際值/ALT（ALP）正常值上限。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn)[4]

①治愈：臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善，膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、r-谷氨酸轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶等肝功能指標(biāo)降至正常范圍；②好轉(zhuǎn)：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能等指標(biāo)較治療前下降50%以上；③未愈：癥狀體征無改善，肝功能指標(biāo)改善不明顯或病情加重；④死亡。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 潛伏期

本研究中所有老年患者出現(xiàn)DILI臨床表現(xiàn)或發(fā)現(xiàn)肝功能異常均發(fā)生在用藥之后。老年組用藥至發(fā)病的潛伏期為3 d～4個月，其中8例潛伏期≤7 d，占24.2%，8例潛伏期在8到30 d，占27.3%，8例潛伏期＞30 d，占24.2%，9例潛伏期不詳，占27.3%。老年組潛伏期＞30 d的比例高于60歲以下中青年組（P=0.02），潛伏期≤7 d的比例兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 DILI潛伏期[n（%）]

2.2 致DILI藥物種類

將抗菌素、抗真菌藥、抗病毒藥、抗寄生蟲藥均歸為抗微生物用藥。但抗結(jié)核藥的治療因在臨床有較強?？铺攸c且本身病例數(shù)多，故單列一組。中藥分類和應(yīng)用在機制上完全不同于西藥，故認(rèn)為單列一組。其他按西藥藥理學(xué)分類統(tǒng)計。在所有病例中，引起藥物性肝損傷的藥物依次為：中藥或中成藥29例（27.62%），抗微生物藥16例（15.24%），抗腫瘤藥物15例（14.29%），免疫抑制劑10例（9.52%），神經(jīng)及精神類藥物7例（6.67%），降血脂藥物5例（4.76%），其他心血管藥物5例（4.76%），抗甲狀腺功能亢進類藥5例（4.76%），解熱鎮(zhèn)痛藥4例（3.81%），抗結(jié)核藥物3例（2.87%），其他藥物4例，不詳2例。其他藥物分別指西替利嗪1例，二甲雙胍1例，雌激素1例，保健品1例。老年組心血管系統(tǒng)用藥導(dǎo)致DILI的比例明顯高于中青年組（P＜0.01），兩組都有較多病例存在合并用藥情況，見表2。

表2 導(dǎo)致藥物性肝損傷的藥物[n（%）]

2.3 實驗室檢查

表3 兩組實驗室檢查結(jié)果比較（±s）

表3 兩組實驗室檢查結(jié)果比較（±s）

注：與中青年組比較，*P=0.013、**P＜0.01

組別 例數(shù) ALT（U/L）AST（U/L）ALP（U/L）GGT（U/L）嗜酸性粒細胞比例增高[n（%）] ANA陽性[%（n1/n2）]老年組中青年組33 72 265.39±52.37*423.13±58.72 178.94±35.53 252.80±39.59 137.87±16.23 176.96±23.98 177.23±26.39 191.89±28.65 5（15.15）6（8.33）60.00（12/20）**23.68（9/38）

老年組ALT水平明顯低于中青年組（P=0.013），共有58例患者行ANA檢查，其中共有21例ANA陽性，按照自身免疫性肝炎（AIH）診斷標(biāo)準(zhǔn)，均未達到達到疑診或確診AIH的標(biāo)準(zhǔn)。老年組的ANA陽性比例明顯高于中青年組（P＜0.01），其中AST、ALP、GGT水平及嗜酸性粒細胞比例增高者兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

2.4 急性DILI分型

將105例DILI患者按急性DILI國際共識分型，其中老年組肝細胞型為20例（60.61%）、膽汁淤積型9例（27.27%）和混合型4例（12.12%），中青年組分別為43例（59.72%）、12例（16.67%）和17例（23.61%）。兩組臨床分型差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 預(yù)后

所有患者被診斷為藥物性肝損后，均給予停藥或保肝治療。共治愈71例，好轉(zhuǎn)21例，未愈或惡化11例，死亡0例，不詳2例，見表4。老年組與60歲以下中青年組預(yù)后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 藥物性肝損的預(yù)后[n（%）]

3 討論

老年人由于對藥物的吸收、代謝、分布的特點，更易發(fā)生藥物性肝病，可能與以下因素相關(guān)[1]：①藥物吸收：老年人因胃酸分泌量逐漸減少，將影響某些藥物在胃液中的溶解與解離。因吸收延緩，血藥濃度達峰值時間推遲。②藥物分布：老年人水分占體質(zhì)量比減少，脂肪含量增加，血漿蛋白含量隨著年齡增長而趨于降低，特別是白蛋白濃度較低，如長期或大量應(yīng)用與蛋白結(jié)合率高的藥物，易發(fā)生中毒反應(yīng)。③肝臟代謝：老年人的肝臟體積和血流量減少，藥物代謝P450酶系活性也均降低，致使藥物的氧化與結(jié)合代謝均低下，若長期常規(guī)用藥，易發(fā)生藥物不良反應(yīng)。④腎臟排泄：老年人腎血流量減少、腎小球濾過率、腎小管重吸收能力減退，腎小球濾過率下降是影響藥物代謝的最主要因素，其變化在老年人之間存在很大的個體差異。另外，老年人通常同時存在幾種疾病，多種藥物同時使用，相互作用，競爭或抑制藥物代謝酶，可能增加藥物的肝毒性。并且老年人用藥療程過長、配伍不當(dāng)、重復(fù)用藥等，均可能導(dǎo)致藥物性肝損害。

本研究結(jié)果顯示，老年患者藥物性肝損傷的潛伏期大于30 d的比例較多。這與國內(nèi)外的研究結(jié)果相似[4-5]。一方面，老年患者本身的生理因素導(dǎo)致患者潛伏期延長，另一方面，也可能是因為老年患者往往臨床癥狀不典型，從而延誤了看病的時間，導(dǎo)致計算出的潛伏期延長。故老年人用藥須格外謹(jǐn)慎，并定期監(jiān)測肝功能。

目前已知有1 000余種藥物可引起肝損害。各類藥物引起的急性DILI的發(fā)生率國內(nèi)外報道不一致，國外報道以抗生素為主，國內(nèi)以中藥類為主，這可能與疾病的用藥習(xí)慣不同有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，居于前2位的是中藥類和抗生素類藥物。老年組心血管用藥導(dǎo)致的急性DILI明顯高于中青年組，考慮老年患者心血管疾病發(fā)病率高，故應(yīng)用相關(guān)藥物的幾率較大。由于中藥受安全和無毒性傳統(tǒng)觀念的影響，許多老年人根據(jù)廣告宣傳自行選擇各種中草藥治療，引起肝臟損傷者不斷增多。中藥成分復(fù)雜，對肝臟的損害機制不清。目前國內(nèi)報道的引起肝臟損傷的單味中藥有50種之多，如黃藥子、馬兜鈴、貫眾、黃芩、首烏、澤瀉、蛇毒草等。由此可見，建立藥物性肝病的報道制度，特別是中藥引起藥物性肝病的數(shù)據(jù)庫的建立刻不容緩[6]。老年人免疫力低下，臥床時間多，易合并感染（以呼吸道為主），抗微生物類藥在藥物性肝損害中一直占很大比重[7]。它們可誘發(fā)免疫過敏反應(yīng)，可引起膽汁郁滯型或肝炎型或混合型的肝損害，有的藥物甚至可誘發(fā)幾種不同病型的任何一種。本研究發(fā)現(xiàn)，老年患者合并用藥的比例較多，然而，用藥數(shù)越多越難確定是何種藥物引起的肝損傷。最近有研究顯示，特異性藥物性肝損傷與藥物代謝相關(guān)的酶如P450酶的基因多態(tài)性改變有關(guān)，在這種類型的肝損傷中，由于多種藥物通過同一種酶代謝，故藥物代謝時間延長，毒性反應(yīng)增加，最終導(dǎo)致肝功能損傷[8-9]。

本研究中，老年組的ANA陽性比例明顯高于中青年組。這可能與老年患者本身的自身抗體陽性比例較高有關(guān)，但是否老年藥物性肝損傷與自身免疫有關(guān)，還有待進一步的研究證實。

在臨床分型中，本文統(tǒng)計顯示肝細胞型最為常見，這與國外報道在藥物性肝損傷患者中肝細胞型最多一致。

在預(yù)后上，老年藥物性肝損傷的轉(zhuǎn)歸與患者原來的一般狀況及肝臟是否合并有其他疾病密切相關(guān)[10]。若及時停用肝毒性藥物預(yù)后良好。因此，臨床上對于老年人主要器官功能不良，患有基礎(chǔ)肝病如病毒性肝炎、糖尿病、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病者，選用藥物需更加小心謹(jǐn)慎，以免發(fā)生嚴(yán)重不良后果。

[1]劉玉蘭，王晶桐.老年人藥物性肝損害的診治[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2009，28（4）：274-275.

[2]王吉耀.現(xiàn)代肝病診斷與治療[M].上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2007：176-196.

[3]Benichou C.Criteria of drug-induced liver disorders.Report of an international consensus meeting[J].J Hepatol，1990，11：272-276.

[4]盧璐，石虹，張順財.30例老年藥物性肝病的臨床分析[J].老年醫(yī)學(xué)與保健，2010，16（2）：88-93.

[4]Masahiro Onji，Shinichi Fujioka，Yasuto Takeuchi，et al.Clinical characteristics of drug-induced liver injury in the elderly[J].Hepatology Research，2009，39：546-552.

[5]林靜，王亞麗，王海燕.老年人急性藥物性肝病臨床分析30例[J].世界華人消化雜志，2007，15（18）：2059-2062.

[6]林星.老年人藥物性肝損害43例臨床分析[J].海峽藥學(xué)，2008，20（11）：138-140.

[7]Russmann S，Jetter A，Kullak Ublick GA.Pharmacogenetics of drug-induced liver injury[J].Hepatoiogy，2010，52：748-761.

[8]Taranitino G，Di Minno MN，Capone D.Drug-induced liver injury：is it somehow foreseeable?[J].World J Gastroenterol，2009，15：2817-2833.

[9]費中明，趙旭宏，鄭臨.慢性HBV感染人群與藥物肝損害的研究進展[J].浙江醫(yī)學(xué)，2008，30：531-532.