郭玉松，任藝虹，王琦，李輝，韓敬，牛寶

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病( coronary heart disease，CHD) 是一種慢性炎癥性疾病，氧化應(yīng)激反應(yīng)貫穿了動(dòng)脈粥樣硬化的全過(guò)程。冠心病患者體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化水平增強(qiáng)，氧化低密度脂蛋白( ox-LDL) 通常被認(rèn)為是致動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵作用物。對(duì)氧磷酶( PON) 屬于水解酶類，主要參與高密度脂蛋白( HDL) 的抗氧化，抑制低密度脂蛋白( LDL) 的氧化修飾作用，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成，對(duì)心血管具有保護(hù)作用［1］。普羅布考作為降膽固醇藥物，其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用明確，但具體作用機(jī)制尚未完全闡明，本研究探討了普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血清PON1 和ox-LDL 水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2009 年2 月至2010 年7 月在我院心內(nèi)科住院確診為急性冠脈綜合征患者158例，男性95 例，女性63 例;年齡38 ～80 歲。均符合ACC/AHA 2002 年急性冠脈綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，所有患者均行冠狀動(dòng)脈造影檢查或行支架置入治療。排除近2 個(gè)月內(nèi)有炎癥、嚴(yán)重肝腎功能不全、出血或輸血史、近期使用糖皮質(zhì)激素史、非甾體類抗炎藥物和服用促紅細(xì)胞生成素者。

1.2 方法

1.2.1 分組及用藥方法 入選患者隨機(jī)分為普羅布考聯(lián)合他汀類藥物治療組( 聯(lián)合組) 76 例和單純他汀類藥物治療組( 他汀組) 82 例。兩組患者均常規(guī)使用硝酸酯和抗血小板藥物，他汀組給予阿托伐他汀鈣片20 mg/d，1 次/晚( 美國(guó)輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)) ; 聯(lián)合組在他汀組用藥基礎(chǔ)上加用普羅布考0.375 mg，2 次/d( 齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980054) 。

1.2.2 血清PON1 及Ox-LDL 檢測(cè) 患者入院次日及治療3 月后，均清晨采取空腹靜脈血3 ～5 ml，在3 h 內(nèi)進(jìn)行離心處理(3000 rpm，10 min) ，分離血清，置于－80℃冰箱保存，1 周內(nèi)統(tǒng)一成批由專人按操作規(guī)定檢測(cè)，PON1 及ox-LDL 測(cè)定均采用單抗酶聯(lián)免疫吸附( ELISA) 法，PON1 試劑購(gòu)自美國(guó)R＆D 公司，ox-LDL 試劑購(gòu)自上海榮盛生物技術(shù)有限公司。

1.2.3 藥物不良反應(yīng)觀察 所有患者均常規(guī)檢測(cè)血清轉(zhuǎn)氨酶( ALT、AST) 、肌酐( Cr) 、肌酸激酶( CK) 等生化指標(biāo)，并監(jiān)測(cè)與藥物相關(guān)的肌肉酸痛、腹脹等不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 14.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s) 表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，則采用t 檢驗(yàn); 不符合正態(tài)分布，取自然對(duì)數(shù)后采用t 檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線水平比較 聯(lián)合組和他汀組基線構(gòu)成，包括年齡、性別、體重指數(shù)、心率、血壓、血糖、血鉀、肌酐水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P 均＞0.05) ( 表1) 。

2.2 兩組患者藥物治療前后ox-LDL 與PON1 水平變化 兩組患者治療前ox-LDL 與PON1 水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異( P 均＞0.05) 。藥物治療后兩組患者ox-LDL 水平呈降低趨勢(shì)，PON1 水平呈升高趨勢(shì)，與治療前水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P 均＜0.05) 。聯(lián)合組患者治療后ox-LDL 水平降低幅度大于他汀組，兩組患者治療后ox-LDL 水平差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＜0.05) ;聯(lián)合組患者治療后PON1 水平升高幅度大于他汀組，兩組患者治療后PON1 水平差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＜0.05) ( 表2) 。

2.3 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者ALT、AST、Cr 及CK 在治療前后及組間水平均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異( P 均＞0.05) 。聯(lián)合組有4 例( 5.3%，4/76) 患者用藥1 個(gè)月時(shí)出現(xiàn)輕度ALT 增高，他汀組有3 例(3.6%，3/82) ALT 輕度增高，阿托伐他汀劑量減半后1 個(gè)月復(fù)查正常。聯(lián)合組和他汀組均未發(fā)現(xiàn)伴有CK 增高的肌肉疼痛及肌溶解，亦未發(fā)現(xiàn)肌酐水平顯著增高病例。聯(lián)合組發(fā)生2 例( 2.6%，2/76) 腹脹、消化不良，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，對(duì)癥處理后癥狀消失。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異( P＞0.05) 。

表1 兩組患者基線水平比較

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化( AS) 與氧化應(yīng)激有關(guān)，氧化應(yīng)激參與并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，在動(dòng)脈粥樣硬化病程中發(fā)揮重要作用［2］。作為氧化應(yīng)激指標(biāo)的ox-LDL 在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用不可忽視，ox-LDL可以加速泡沫細(xì)胞形成，加速AS 病變進(jìn)展［3］。PON1 能夠抑制低密度脂蛋白( LDL) 的氧化修飾，從而降低體內(nèi)氧化型LDL( ox-LDL) 水平［4］。普羅布考能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA，從而抑制膽固醇的生物合成;抑制載脂蛋白B( ApoB) 的合成，減少LDL-C的生成，并能促進(jìn)膽固醇的逆運(yùn)轉(zhuǎn)，從而延緩AS 進(jìn)展［5-7］。

他汀類藥物除了具有傳統(tǒng)的調(diào)脂作用以外，也有穩(wěn)定粥樣斑塊，改善氧化應(yīng)激，減輕炎性反應(yīng)等多重功效［8-9］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，大鼠動(dòng)脈內(nèi)膜損傷后血漿中PON1 含量明顯下降、主動(dòng)脈血管壁組織的PONlmRNA 表達(dá)顯著下調(diào)、血清PON1 活性明顯降低，經(jīng)他汀干預(yù)后，血漿PON1 含量明顯增加，血管平滑肌PON1mRNA 表達(dá)增加，PON1 活性增高，提示在他汀有可能通過(guò)PON1 途徑保護(hù)HDL 的抗氧化功能［10］。Hong 等［11］在兔的研究發(fā)現(xiàn)，普羅布考可以增加PON1 含量，提高PON1 活性，考慮其可能是通過(guò)增加PON1mRNA 表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)。Zhong 等［12］認(rèn)為普羅布考能通過(guò)增加PON1 的活性，改善HDL 的抗炎抗氧化能力，從而延緩AS 的進(jìn)展，發(fā)揮血管保護(hù)作用。其機(jī)制可能與普羅布考增加HDL 氧化能力后，促進(jìn)脂蛋白中過(guò)氧化物的水解，防止過(guò)氧化物在LDL 中聚集，抑制ox-LDL 的生物活性，甚至減少ox-LDL 中溶血磷脂的量有關(guān)。龍驍［13］等報(bào)道ACS患者給予10 mg 阿托伐他汀治療4 周后可使ox-LDL顯著下降，PON1 顯著上升。

表2 兩組患者藥物治療前后ox-LDL 與PON1 水平變化( ±s)

表2 兩組患者藥物治療前后ox-LDL 與PON1 水平變化( ±s)

注:與同組治療前比較，aP ＜0.05;與他汀組同時(shí)間段比較，bP ＜0.05

組別ox-LDL( μg/L)PON1( 取自然對(duì)數(shù)后)治療前治療后他汀組( n=82)484.5 ±59.8400.1 ±79.4a3.114 ±0.73.36 ±0.67治療前治療后a聯(lián)合組( n=76)467.5 ±70.1361.4 ±61.0ab3.258 ±0.523.75 ±0.60 ab

本研究中，聯(lián)合治療組與單純他汀組患者治療前后PON1 和ox-LDL 均有明顯改變，與以往研究報(bào)道一致。聯(lián)合組較之單純阿托伐他汀組能夠更有效的升高PON1，降低ox-LDL，表明普羅布考與阿托伐他汀合用，能夠更有效的抑制PON1 水解，提高PON1 活性，減少ox-LDL 和HDL 氧化，發(fā)揮發(fā)揮協(xié)同抗氧化作用［14］。他汀類藥物最主要的副作用是肝臟和肌肉毒性，普羅布考最常見的不良反應(yīng)為胃腸道不適，本研究中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重影響肝腎功能出現(xiàn)及肌肉溶解、嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)的病例，表明普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀在治療急性冠脈綜合征的應(yīng)用是安全有效的［15］。

［1］ 王明強(qiáng)，焦憲法，郭宇紅，等. 冠心病患者對(duì)氧磷酶水平變化及其與冠脈病變的相關(guān)性研究［J］. 醫(yī)藥論壇雜志，2011，32( 4) :36-38.

［2］ Braunwald E，Autnan EM，Beasley JM，et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial in farction:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice Guidelines［J］. J Am coll Cardiol，2002，40(7) :1366-1374.

［3］ 汪凡，高英俊. 辛伐他汀治療對(duì)急性心肌梗死氧化應(yīng)激的影響［J］. 社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2008，6(17) :26.

［4］ 楊健，王衛(wèi)淑. 氧化低密度脂蛋白與動(dòng)脈粥樣硬化［J］. 山西醫(yī)藥雜志，2006，35(9) :806-808.

［5］ 戚國(guó)慶，賈彬，杜文濤，等. 冠心病患者血清對(duì)氧磷酶1 活性對(duì)氧化低密度脂蛋白水平的影響［J］. 臨床薈萃，2006，21( 24) :1783-1784.

［6］ 胡炎偉，唐朝克. 三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1 研究的最新進(jìn)展［J］. 生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展，2008，35(4) :373-379.

［7］ 趙明，任藝虹，江華. 普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)高密度脂蛋白亞型和甘油三酯水平的影響［J］. 中華老年心血管病雜志，2011，13(9) :808-810.

［8］ 李英，朱榆紅. 普羅布考、阿托伐他汀與阿司匹林合用對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的療效［J］. 臨床醫(yī)學(xué)，2010，30(5) :12-14.

［9］ 趙明，任藝虹，周光. 普羅布考聯(lián)合他汀對(duì)冠心病患者氧化低密度脂蛋白膽固醇和高敏C 反應(yīng)蛋白的影響［J］. 軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，32(5) :426-427.

［10］ 張曼，佟浩，孫曉. 瑞舒伐他汀對(duì)動(dòng)脈內(nèi)膜損傷糖尿病大鼠動(dòng)脈粥樣硬化及屏氧酶1 的影響［J］. 中國(guó)新藥與臨床雜志，2010，29(10) :762-765.

［11］ Hong SC，Zhao SP，Wu ZY. Probucol Up-Regulates Paraoxonase 1 Expression in Hepatocytes of Hypercholesterolemic Rabbits［J］. J Cardiovasc Pharmacol，2006，47(1) :77-81.

［12］ Zhong JK，Guo ZG，Li C，et al. Probucol alleviates atherosclerosis and improves high density lipoprotein function［J］. Lipids Health Dis，2011，10:210.

［13］ 龍驍，李向平，薜彥瓊. 普羅布考與阿托伐他汀合用對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的調(diào)脂及抗氧化作用［J］. 中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2009，17(11) :933-937.

［14］ Harangi M，Mirdamadi HZ，Seres I，et al. Atorvastatin effect on the distribution of high-density lipoprotein subfractions and human paraoxonase activity［J］. Transl Res，2009，153(4) :190-198.

［15］ 鐘建開，郭志剛，李琛. 普羅布考對(duì)高密度脂蛋白亞組分與抗氧化功能的影響［J］. 中華老年心血管病雜志，2010，12( 11) :1024-1027.