沈 浩，楊科芳，來國橋，徐利文

（杭州師范大學(xué)有機硅化學(xué)及材料技術(shù)教育部重點實驗室，浙江杭州 310012）

脯氨醇硅醚催化合成手性苯并吡喃的影響因素研究

沈 浩，楊科芳，來國橋，徐利文

（杭州師范大學(xué)有機硅化學(xué)及材料技術(shù)教育部重點實驗室，浙江杭州 310012）

利用水楊醛與肉桂醛的氧雜邁克爾加成/羥醛縮合反應(yīng)合成手性苯并吡喃，并對影響反應(yīng)的因素進行考察，比較了溶劑、有機小分子酸、有機小分子堿、有機小分子酸堿混合使用、硅基Lewis酸和水楊醛與肉桂醛的物質(zhì)的量之比對反應(yīng)的影響.結(jié)果表明，當(dāng)以脯氨醇硅醚為催化劑，二氯甲烷為溶劑，4－氯苯甲酸為添加劑，n（水楊醛）∶n（肉桂醛）＝2∶1時，反應(yīng)可以達到93%的產(chǎn)率和83%的ee值.

多米諾氧雜邁克爾加成反應(yīng)；苯并吡喃；脯氨醇硅醚；手性

苯并吡喃是一類重要的雜環(huán)化合物，是許多重要天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)單元和合成中間體，如香豆素（coumarin），黃烷（flavan），黃酮（flavone），生物堿（alkaloid），菇類（terpene）和盾母烷（peltogyran）類等［1－2］.此外，苯并吡喃類化合物由于其良好的光學(xué)和熱力學(xué)的性質(zhì)、獨特的生理活性和藥理活性，如抗菌活性、抗腫瘤活性、光毒活性等而引起了人們的廣泛關(guān)注［3－11］.但是至今，高產(chǎn)率和高立體選擇性的苯并吡喃化合物的合成仍然是一個巨大的挑戰(zhàn).本文對合成手性苯并吡喃化合物的影響因素進行了研究，深入考察各種不同條件對反應(yīng)產(chǎn)率和立體選擇性的影響.

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

反應(yīng)采用的試劑均為分析純，從國藥集團化學(xué)試劑有限公司購買，不需進一步純化處理，直接使用；4?分子篩（MS）：國藥集團化學(xué)試劑有限公司，直接使用.

TLC：薄層板用青島海洋化工廠生產(chǎn)的硅膠GF254，紫外燈下觀察，展開劑為V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）＝100∶1，柱層析填料用青島海洋化工廠生產(chǎn)的硅膠，濕法裝柱.

1HNMR用Advance（Brucker）400NMR型核磁共振儀測定（TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCl3為溶劑），Waters 2695HPLC，2996UV檢測器，手性柱為日本大賽璐手性色譜柱.

1.2 脯氨醇硅醚催化劑的制備

脯氨醇硅醚催化劑的制備如圖1，具體合成方法見文獻［12－13］.

圖1 脯氨醇硅醚的合成路線Fig.1 The synthetic route of prolinol silyl ether

1.3 手性苯并吡喃化合物的合成

手性苯并吡喃化合物的合成路線如圖2所示.

圖2 苯并吡喃化合物的合成路線Fig.2 The synthetic route of benzopyrans

苯并吡喃的制備 稱取15.7mg（0.1mmol）4－氯苯甲酸，44mg（0.1mmol）脯氨醇硅醚催化劑于一干燥清潔的反應(yīng)試管，加入250mg 4?MS，2.5ml二氯甲烷，105μL（1mmol）水楊醛，63μL（0.5 mmol）肉桂醛，室溫反應(yīng)48h，反應(yīng)混合物經(jīng)柱層析分離（V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）＝100∶1），得到淺綠色固體111mg，產(chǎn)率93%.1HNMR（400MHz，CDCl3）δ＝9.65（s，1H），7.42（s，1H），7.34～7.36（m，2H），7.25～7.29（m，5H），6.93～6.97（t，J＝7.2Hz，1H），6.86～6.88（d，J＝8Hz，1H），6.34（s，1H）；13CNMR（100MHz，CDCl3）δ＝190.0，154.9，140.8，139.1，133.8，133.7，129.4，128.7，128.6（2C），126.8（2C），121.8，120.0，117.2，74.3.

2 結(jié)果與討論

2.1 研究背景

2006年，Arvidsson課題組［8］首次報道了水楊醛與肉桂醛的氧雜邁克爾加成/羥醛縮合反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)以脯氨醇硅醚為催化劑，對氯苯甲酸為添加劑、二氯甲烷為溶劑時，反應(yīng)效果最佳，可以得到中等的產(chǎn)率（63%）和ee值（60%）.2007年，Córdova課題組［9］與Wang Wei課題組［10］分別對上述反應(yīng)進行了類似的研究，考察了添加劑、溶劑等條件對該反應(yīng)的影響，在最佳條件下均得到了較高的產(chǎn)率（81%，87%）和ee值（88%，88%）.2009年，Xu Danqian等［11］發(fā)現(xiàn)用手性小分子酸與二苯基脯氨醇硅醚組成的復(fù)合催化體系催化上述反應(yīng)，效果非常好，產(chǎn)率（88%）和ee值（90%）都很高.盡管脯氨醇硅醚催化上述反應(yīng)的效果很好，但是該反應(yīng)的ee值仍有一定的提升空間.基于此，筆者對該反應(yīng)的機理進行了考察：首先，肉桂醛和脯氨醇硅醚作用生成亞胺中間體Ⅰ，然后水楊醛在酸或堿的作用下與中間體Ⅰ發(fā)生氧雜邁克爾加成反應(yīng)生成烯胺中間體Ⅱ，中間體Ⅱ經(jīng)過分子內(nèi)羥醛縮合反應(yīng)生成中間體Ⅲ，中間體Ⅲ在水的作用下脫去一分子脯氨醇硅醚催化劑并生成中間體Ⅳ，最后中間體Ⅳ脫去一分子水得到最終產(chǎn)物Ⅴ.因此，根據(jù)上述反應(yīng)機理（圖3），筆者對該反應(yīng)的影響因素，如有機小分子酸、有機小分子堿、酸堿混合使用等因素進行了考察.

圖3 反應(yīng)可能的機理Fig.3 Proposed mechanism of the reaction

2.2 溶劑對反應(yīng)的影響

利用水楊醛與肉桂醛的氧雜邁克爾加成/羥醛縮合反應(yīng)合成手性苯并吡喃，首先考察了溶劑對反應(yīng)的影響（表1）.結(jié)果表明，溶劑的性質(zhì)對反應(yīng)有顯著影響.在乙腈、硝基甲烷和丙酮中，反應(yīng)不發(fā)生；在甲苯和乙醚中，反應(yīng)產(chǎn)率分別為95%和83%，ee值僅為62%；當(dāng)以四氫呋喃、1，4－二氧六環(huán)為溶劑時，雖然ee值分別為78%和66%，但反應(yīng)需要較長的時間，產(chǎn)率較低；在正己烷、4－氯苯甲醚和氯仿中，反應(yīng)活性中等，ee值在56%～71%；反應(yīng)在二氯甲烷和二氯乙烷中的效果最好，產(chǎn)率分別為93%和87%，ee值分別為83%和80%.

2.3 有機小分子酸對反應(yīng)的影響

根據(jù)2.1的結(jié)果，以二氯甲烷為溶劑考察不同的有機小分子酸作輔助添加劑時對反應(yīng)的影響.由表2可知，酸的性質(zhì)對反應(yīng)的影響很大.采用4－氯苯甲酸時，產(chǎn)率和ee值分別達到93%和83%，其它的有機小分子酸，如鄰硝基苯甲酸、硬脂酸、3－甲基水楊酸、吡啶甲酸、乙酸、2，4，5－三甲基苯甲酸、4－氟－2－甲基苯甲酸，與4－氯苯甲酸相比，產(chǎn)率（28%～81%）和對映選擇性（58%～70%）均降低；加入對硝基苯甲酸、苯硼酸時，反應(yīng)沒有活性.

表1 溶劑在oxa－Michael/aldol反應(yīng)中的影響aTab.1 Effect of solvents on the oxa－Michael/aldol reaction

表2 有機小分子酸在oxa－Michael/aldol反應(yīng)中的影響aTab.2 Effect of small organic molecule acids on the oxa－Michael/aldol reaction

2.4 有機小分子堿對反應(yīng)的影響

有機小分子堿與反應(yīng)物分子之間通過接受質(zhì)子或給出電子對作用，形成活潑的負碳離子中間化合物，進而加速反應(yīng)的進行.因此，筆者考察了不同的有機小分子堿對反應(yīng)的影響（表3）.結(jié)果表明，當(dāng)用DBU、TMEDA和咪唑作輔助添加劑時，反應(yīng)不發(fā)生.用CD、CN、QN和QD時反應(yīng)的產(chǎn)率（34%～42%）和ee值（49%～57%）均不高；用DMAP和2，4，6－三氯苯胺時反應(yīng)產(chǎn)率分別為72%和76%，但ee值不高，分別為56%和62%.

表3 有機小分子堿在oxa－Michael/aldol反應(yīng)中的影響aTab.3 Effect of small organic molecule bases on the oxa－Michael/aldol reaction

2.5 酸堿混合使用對反應(yīng)的影響

基于上述酸和堿單獨催化反應(yīng)的結(jié)果，考慮到酸堿同時存在可能會加速質(zhì)子的轉(zhuǎn)移進而促進反應(yīng)的進行，因此進一步考察了酸堿混合使用對反應(yīng)的影響（表4）.實驗結(jié)果表明，當(dāng)DBU、TMEDA和咪唑單獨作輔助添加劑時，反應(yīng)不發(fā)生（表3，1、3和4），加入4－氯苯甲酸后，反應(yīng)的產(chǎn)率明顯提高.當(dāng)筆者將DMAP或2，4，6－三氯苯胺與4－氯苯甲酸混合使用與DMAP或2，4，6－三氯苯胺（表3，2和5）單獨使用時相比，反應(yīng)的產(chǎn)率變化不大，但ee值分別從56%和62%提高到75%和74%.

表4 酸堿混合使用在oxa－Michael/aldol反應(yīng)中的影響aTab.4 Effect of mixed use of small organic molecule acids together with bases on the oxa－Michael/aldol reaction

2.6 硅基Lewis酸對反應(yīng)的影響

硅基Lewis酸既有一定的酸性可以作為輔助添加劑使用，又有可以和脯氨醇硅醚催化劑作用形成高價硅進而促進反應(yīng)的進行.考察不同硅基Lewis酸對反應(yīng)的影響.由表5可知，當(dāng)使用三氟甲磺酸三甲基硅酯或者將三甲基氯硅烷和碘化鈉混合使用時，反應(yīng)不發(fā)生；而單獨使用三甲基氯硅烷或?qū)⑷谆裙柰榕c醋酸銀混合使用時反應(yīng)的產(chǎn)率明顯提高；使用其他的硅基Lewis酸催化的反應(yīng)產(chǎn)率和ee值均一般.

2.7 水楊醛與肉桂醛的物質(zhì)的量之比對反應(yīng)的影響

根據(jù)優(yōu)化的反應(yīng)條件，對水楊醛與肉桂醛的物質(zhì)的量之比進行考察，由表6可知，當(dāng)n（水楊醛）∶n（肉桂醛）＝1∶10時，反應(yīng)活性較低，產(chǎn)率僅為16%；當(dāng)n（水楊醛）∶n（肉桂醛）＝10∶1時的產(chǎn)率可以達到92%，但ee值不高（67%））；當(dāng)n（水楊醛）∶n（肉桂醛）＝2∶1時反應(yīng)效果最佳，可以達到93%的產(chǎn)率和83%的ee值.

表5 硅基Lewis酸在oxa－Michael/aldol反應(yīng)中的影響aTab.5 Effect of silyl Lewis acids on the oxa－Michael/aldol reaction

表6 水楊醛與肉桂醛的物質(zhì)的量之比在oxa－Michael/aldol反應(yīng)中的影響aTab.6 Effect of molar ratio of salicylaldehyde to cinnamaldehyde on the oxa－Michael/aldol reaction

3 結(jié) 論

通過考察影響水楊醛與肉桂醛的氧雜邁克爾加成/羥醛縮合反應(yīng)的各種因素，確定合成手性苯并吡喃化合物最優(yōu)反應(yīng)條件：脯氨醇硅醚為催化劑，二氯甲烷為溶劑，4－氯苯甲酸為添加劑，n（水楊醛）∶n（肉桂醛）＝2∶1，反應(yīng)可以達到93%的產(chǎn)率和83%的ee值.

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The Influencing Factors on the Synthesis of Chiral Benzopyran Catalyzed by Prolinol Silyl Ether

SHEN Hao，YANG Ke－fang，LAI Guo－qiao，XU Li－wen

（Key Laboratory of Organosilicon Chemistry and Material Technology of Education Ministry，Hangzhou Normal University，Hangzhou 310012，China）

The experiment synthesized chiral benzopyran with the domino oxa－Michael/aldol reaction of salicyladehyde and cinnamaldehyde，investigated the factors influenced the reaction，and compared the effects of the ratios of solvent，small organic molecule acids，small organic molecule bases，the mixed use of small organic molecule acids together with bases，silyl Lewis acids and molar ratio of salicylaldehyde to cinnamaldehyde on the reaction.The results show that with prolinol silyl ether as organocatalyst，dichloromethane as solvent，4－chlorobenzoic acid as addictive，and the molar ratio of salicylaldehyde to cinnamaldehyde is 2∶1，the yield can achieve 93%，and the excellent enantioselectivity can be 83%.

domino oxa－Michael/aldol reaction；benzopyran；prolinol silyl ether；chirality

O626.5

A

1674－232X（2012）01－0022－06

11.3969/j.issn.1674－232X.2012.01.005

2011－06－17

浙江省教育廳科研項目（Y200803767）.

楊科芳（1979—），女，助研，博士，主要從事高分子材料和有機化學(xué)研究.E－mail：yangkefang＠gmail.com