何林麗,蔡定均,鄭博,鄭重

(1.烏海市婦幼保健醫(yī)院,內(nèi)蒙古 016000;2.四川大學(xué)華西醫(yī)院,成都 610041;3.成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院,四川 610072)

焦慮障礙和抑郁障礙是臨床常見的兩組綜合征,抑郁障礙包括抑郁癥、心境惡劣,焦慮障礙包括廣泛性焦慮、社交焦慮、驚恐障礙和強(qiáng)迫癥等,兩種障礙常常在同一個體共存,即稱為焦慮和抑郁障礙共病(comorbid anxiety and depression,CAD)。據(jù)報(bào)道,在初級保健人群中,焦慮和抑郁障礙共病占 19.2%,單純焦慮障礙占12.8%,單純抑郁障礙占10.3%[1],因此兩者共病率非常高,而且焦慮和抑郁障礙共病與單一焦慮或抑郁障礙相比,具有癥狀重、病程慢性化、社會功能損害重、自殺率高和預(yù)后差等特征[2-3]。

目前,針對焦慮、抑郁障礙的治療方法主要采用藥物與心理治療,但傳統(tǒng)的抗抑郁藥物存在起效慢(約2～4星期起效),且10%～30%抑郁發(fā)作患者對藥物無效或難以忍受藥物不良反應(yīng)而不能堅(jiān)持治療,心理治療同樣存在在早期起效遲緩等不足。傳統(tǒng)的電休克(ECT)治療能夠使大部分嚴(yán)重抑郁發(fā)作得到迅速緩解,但 ECT治療需要在麻醉下進(jìn)行,對記憶和認(rèn)知影響等副反應(yīng)較大,因此難以被患者廣泛接受。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranal magnetic stimulation,rTMS)是近年來開展的一項(xiàng)無痛、無創(chuàng)和安全性較高的治療技術(shù),美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)等權(quán)威醫(yī)療認(rèn)證機(jī)構(gòu)已于2008年批準(zhǔn)rTMS用于難治性抑郁癥的治療。但是,rTMS治療焦慮及焦慮、抑郁共病則少有報(bào)道。針刺治療在我國具有廣泛的群眾基礎(chǔ),在緩解抑郁、焦慮癥狀已呈現(xiàn)一定優(yōu)勢,也避免了藥物的不良反應(yīng),容易廣泛開展和被患者接受[4-7]。本研究前期已顯示[8],在使用基本抗抑郁、焦慮藥物的條件下,電針配合rTMS療效優(yōu)于單純r(jià)TMS治療。本研究擬采用事件相關(guān)電位(ERPs)研究電針結(jié)合 rTMS對大腦高級功能的影響,以進(jìn)一步探討其治療機(jī)理。

1 臨床資料

90例CAD患者均為四川大學(xué)華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心2009年11月至2010年4月門診及住院患者,均符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版中抑郁癥及焦慮障礙診斷標(biāo)準(zhǔn),即漢密爾頓焦慮量表(HAMA)＞14分,漢密爾頓抑郁量表(HAMD)＞17分。排除具有心、肝、腎等嚴(yán)重軀體疾病,精神分裂癥、腦器質(zhì)性精神障礙、精神活性物質(zhì)所致精神障礙等,并排除妊娠或哺乳期的婦女。采用SAS統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng),給定種子數(shù),隨機(jī)分為A組、B組和C組,每組30例。另設(shè)30例正常人為D組,作為對照。所有受試者均為右利手,聽力正常,充分了解電針和 rTMS的安全性和副反應(yīng),知情同意,愿積極配合治療者。4組患者性別、年齡及病程等一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

表1 4組患者一般資料比較

2 治療方法

所有患者治療前后所用藥物均為 5-羥色胺重?cái)z抑制劑類(帕羅西汀、舍曲林、西肽普蘭、氟西汀、氟伏沙明)或去甲腎上腺素重?cái)z抑制劑類(文拉法辛)、苯二氮唑類(氯硝西泮、阿普唑侖)等,治療過程中無加減藥量及更換藥物。

2.1 A組

2.1.1 電針治療

取百會、印堂、神庭、神門、內(nèi)關(guān)、四神聰、安眠、三陰交、合谷、太沖。選用蘇州醫(yī)療用品廠有限公司生產(chǎn)的0.30 mm×25～75 mm毫針,百會平刺進(jìn)針,四神聰透百會,神庭透印堂,得氣后以捻轉(zhuǎn)平補(bǔ)平瀉法,使患者產(chǎn)生酸脹感,得氣后接6805-D電針儀,取百會和印堂,采用疏密波,密波頻率為20 Hz,疏波頻率為4 Hz,疏波時間為10 s,密波時間為15 s。強(qiáng)度以患者可以耐受為度,施術(shù)后令患者放松調(diào)勻呼吸,留針30 min。每日治療1次,1星期休息2 d,共治療10 d。

2.1.2 rTMS治療

采用英國Magstim公司產(chǎn)Magstim Rapid經(jīng)顱磁刺激儀治療,初次5次治療均統(tǒng)一采用1 Hz低頻、90%運(yùn)動閾值(motor threshold,MT)的rTMS進(jìn)行右側(cè)刺激治療。首次治療時需確定MT和刺激部位(背外額葉),室內(nèi)溫度保持在16～23oC,患者平躺或側(cè)臥于治療床上,以“8”字線圈中心置于受試者右側(cè)顳部皮層,通過磁刺激儀的肌電放大器在左側(cè)手部魚際肌記錄運(yùn)動誘發(fā)電位(motor evoked potential,MEP),調(diào)整刺激部位和刺激量至10次刺激中至少有5次誘發(fā)的MEP波幅大于50 μV,此時的磁通量即為MT,在引出MEP部位水平前移4 cm,該部位即為背外額葉(DLPFC)[9]。刺激頻率為1 Hz,每串刺激10次,串間隔10 s,總串?dāng)?shù)為160串,每次刺激總數(shù)1600次刺激,每日治療1次。從第5天開始采用10 Hz高頻、90%運(yùn)動閾值的rTMS進(jìn)行左側(cè)DLPFC治療,刺激頻率為10 Hz,每串刺激20次,串間隔20 s,總串?dāng)?shù)為80串,每次總刺激量1600次刺激,每日治療1次,共治療5次。

2.2 B組

采用單純r(jià)TMS治療,操作方法及療程同A組。

2.3 C組

采用常規(guī)藥物治療,藥物劑量為臨床常規(guī)治療劑量,均為治療前兩星期內(nèi)的治療劑量，且治療過程中無加減藥量及更換藥物。

3 治療效果

3.1 ERPs檢測方法

采用日本NihonKohden公司生產(chǎn)的MEB-9200肌電圖/誘發(fā)電位儀進(jìn)行事件相關(guān)電位失匹配負(fù)波(mismatch-negativity,MMN)和P300檢測。實(shí)驗(yàn)前12 h禁茶、咖啡,保證足夠睡眠。電極安置按國際腦電圖10～20系統(tǒng)法,記錄電極安置于Cz和Fz,參考電極通過并聯(lián)后安置左右側(cè)乳突,接地電極置于 FPz,電極與皮膚阻抗＜5 kΩ。采用聽覺 Oddball刺激,標(biāo)準(zhǔn)刺激為1 kHz、60 dB聲壓、出現(xiàn)概率80%的純短音;偏離刺激為2 kHz、80 dB聲壓、出現(xiàn)概率20%的純短音;刺激率1 Hz。濾波通頻帶1～30 Hz,靈敏度50 V/Div。試驗(yàn)進(jìn)行兩輪,第 1次不要求患者對偏離刺激作出反應(yīng),為MMN測試,疊加40次,第2輪要求患者對靶刺激作出按鍵反應(yīng),為P300測試,疊加30次。參考Fz導(dǎo)聯(lián)波形,參照相關(guān)技術(shù)資料[10-11],測定Cz導(dǎo)聯(lián)ERPs波形各波成分,MMN測量時用偏離刺激波形減去標(biāo)準(zhǔn)刺激波形所得的最大負(fù)向波為MMN。P300測量時測定N1、N2波峰潛伏期和P2、P3a、P3b波谷潛伏期。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量指標(biāo)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。四組之間比較,滿足正態(tài)分布及方差齊性者,采用單因素方差分析和重復(fù)測量方差分析;不符合正態(tài)分布及方差齊性者用非參數(shù)檢驗(yàn),P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 4組治療前后MMN、P3a和P3b潛伏期比較

由表2可見,A組、B組、C組治療前MMN、P3a和P3b潛伏期均長于D組(P＜0.01,P＜0.05)。A組治療后MMN、P3a和P3b潛伏期與同組治療前比較,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01),且優(yōu)于B組和C組(P＜0.01,P＜0.05)。B組治療后P3a潛伏期與同組治療前比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。B組治療后MMN潛伏期與C組比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。C組治療后MMN、P3a潛伏期與對照組比較,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01),提示無明顯改善。

表2 4組治療前后MMN、P3a和P3b潛伏期比較 (±s,ms)

表2 4組治療前后MMN、P3a和P3b潛伏期比較 (±s,ms)

注:與D組比較1)P＜0.01,2)P＜0.05;與同組治療前比較3)P＜0.01;與C組比較4)P＜0.01,5)P＜0.05;與B組比較6)P＜0.05

組別 n 時間 MMN P3a P3b治療前 214.46±42.432) 331.00±36.381) 403.96±49.101)A組 30 治療后 176.65±52.243)4)6) 304.89±16.553)5)6) 366.70±30.533)5)6)治療前 211.41±34.702) 327.59±36.861) 396.67±52.731)B組 30 治療后 196.96±36.444) 320.86±35.173) 386.19±38.31治療前 229.04±28.361) 327.86±24.781) 394.07±35.981)C組 30 治療后 223.26±28.101) 322.04±27.081) 383.07±33.61 D組 30 191.50±31.40 302.10±19.77 354.67±21.89

3.3.2 4組治療前后P300靶刺激反應(yīng)時間和反應(yīng)準(zhǔn)確率比較

由表3可見,A組治療前P300靶刺激反應(yīng)時間和反應(yīng)準(zhǔn)確率與 D組比較,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01,P＜0.05)。A組治療后P300靶刺激反應(yīng)時間與同組治療前比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01),提示電針配合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可改善患者焦慮的行為。

表 3 4組治療前后 P300靶刺激反應(yīng)時間和反應(yīng)準(zhǔn)確率比較(±s,ms)

表 3 4組治療前后 P300靶刺激反應(yīng)時間和反應(yīng)準(zhǔn)確率比較(±s,ms)

注:與D組比較1)P＜0.01,2)P＜0.05;與同組治療前比較3)P＜0.01

組別 n 時間 靶刺激反應(yīng)時間 反應(yīng)準(zhǔn)確率治療前 424.85±81.312) 96.11±4.771)A組 30 治療后 382.00±49.063) 98.23±3.21治療前 411.67±166.04 87.20±20.452)B組 30 治療后 404.96±103.84 94.25±10.74治療前 437.41±212.40 90.45±17.22 C組 30 治療后 381.07±111.71 96.37±14.69 D 組 30 360.73±61.32 98.39±3.01

4 討論

人腦對外界信息的認(rèn)知過程,具有自動加工和控制加工過程及相應(yīng)的加工通道[7]。ERPs是反映大腦認(rèn)知過程的電生理變化,具有良好的時間分辨率,適用于認(rèn)知過程的研究。MMN最重要的特性為自動加工,可能與記憶痕跡假說機(jī)制有關(guān)[8]。MMN還反映顳葉初級聽覺皮層和額葉次級聽覺皮層的激活過程,并反映“認(rèn)知前”的處理,其波形異常提示大腦皮層局部區(qū)域認(rèn)知激活功能受損[9-10]。P300則反映主動控制加工過程,是目前應(yīng)用最廣的認(rèn)知電位,可測定注意、記憶、感覺、學(xué)習(xí)、決策等高級心理活動的電生理指標(biāo)。其中外源性成分包括N1及P2受生理因素、刺激的物理學(xué)特性影響較大,而內(nèi)源性成分包括N2和P3,受心理因素影響較大,與個體的認(rèn)知過程相關(guān),其潛伏期揭示大腦在識別刺激時對刺激事件進(jìn)行編碼、分類、識別的速度[11-12]。P3包括兩個亞成分 P3a和 P3b,P3a是對信號的初始反應(yīng),反映從刺激出現(xiàn)到大腦開始意識到刺激信號達(dá)到覺醒狀態(tài)所需的時間,與自動加工有關(guān);P3b反映大腦對信號的注意和記憶過程所需的時間,與主動控制加工有關(guān)[13]。

有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥不僅存在 N2、P3波內(nèi)源性成分延遲和波幅降低,而且外源成分N1、P2也存在延遲和降低,提示除了有較高水平的認(rèn)知功能異常外,還存在警覺、選擇、注意的障礙[14];在執(zhí)行任務(wù)時,靶刺激反應(yīng)時延長,正確率下降,錯誤率明顯增加,ERPs潛伏期明顯延長,提示前額葉的執(zhí)行和抑制能力減弱[15]。另有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥MMN潛伏期延遲,波幅降低,提示抑郁癥患者聽覺初級皮層功能降低,認(rèn)為 MMN變化有可能較其他認(rèn)知電位如P300更早[16]。本研究發(fā)現(xiàn)CAD患者M(jìn)MN和 P3a潛伏期延長,提示在無主動注意條件下,大腦對新奇刺激信息分類加工(自動加工)功能減退;P3b波延遲和靶刺激反應(yīng)行為學(xué)異常,提示患者有較高水平的認(rèn)知功能損害。

作為抑郁癥 rTMS常規(guī)治療模式,低頻(≤1 Hz)rTMS刺激右側(cè)DLPCF或高頻(≥5 Hz)刺激左側(cè)DLPFC具有相似抗抑郁療效,左右結(jié)合較單一模式有更好療效[17-18],而且低頻rTMS刺激右側(cè)DLPFC還具有改善焦慮癥狀的功效[19]。本研究采用低頻rTMS刺激右側(cè)DLPFC治療5 d,而后采用高頻rTMS刺激左側(cè)DLPFC治療 5 d,該治療方法結(jié)合針灸不僅容易被患者接受,而且可盡快緩解焦慮和抑郁癥狀以及軀體癥狀,縮短治療周期[4]。本研究證明電針結(jié)合rTMS可以顯著縮短作為突觸后電位的MMN 、P3a和P3b波潛伏期,改善靶刺激反應(yīng)行為學(xué)指標(biāo),且效應(yīng)較單純 rTMS和藥物顯著,提示兩種刺激結(jié)合對大腦自動加工、控制加工、認(rèn)知功能改善更為優(yōu)越,并提高了前額葉的執(zhí)行和抑制能力。但我們認(rèn)為rTMS與電針的效應(yīng)并非具有共同途徑和通道,有研究表明高頻rTMS可誘導(dǎo)作為突觸后電位的視覺誘發(fā)電位波幅增高,而低頻可使之降低,即高、低頻刺激可分別誘導(dǎo)神經(jīng)突觸的長時程增強(qiáng)(long-term potentiation,LTP)與長時程抑制((long-term depression ,LTD)可塑樣效應(yīng)[20]。同樣,電針對神經(jīng)系統(tǒng)也具有可塑[21]。依據(jù)BCM理論[22],突觸呈現(xiàn)可塑性改變的能力本身也是可塑的,這種高層次的可塑被稱為再可塑(metaplasticity)[23],可幫助突觸的功能處于一種動態(tài)穩(wěn)定的范圍,防止出現(xiàn) LTP或LTD的飽和,因此,任何通過調(diào)節(jié)可塑性閾限改變神經(jīng)興奮性的方法都可改變突觸的可塑性。有研究發(fā)現(xiàn)通過陰極經(jīng)顱直流電刺激的預(yù)處理(preconditioning)降低皮層興奮性后,低頻rTMS可誘導(dǎo)LTP樣可塑,高頻則誘導(dǎo) LTD樣可塑;通過陽極預(yù)處理提高皮層興奮性后,高、低頻 rTMS又可誘導(dǎo)相反的效應(yīng)[24-25]。針刺可直接或間接影響皮層興奮性,電針結(jié)合rTMS可能使兩種刺激相互成為預(yù)處理,從而發(fā)揮較單一刺激更好的療效和可塑性效應(yīng)。

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