北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 李曾一 李玉秀

多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）以高雄激素血癥、多毛癥、無(wú)排卵和月經(jīng)不調(diào)為特征，是育齡期婦女最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病之一，占不排卵性不孕癥病因的50％～70％，患病率為育齡期婦女的5％～10％[1]。PCOS常與高胰島素血癥、心血管風(fēng)險(xiǎn)增加及2型糖尿病發(fā)生密切相關(guān)。

作為目前抗糖尿病的主要口服藥物，15年前首次報(bào)道二甲雙胍在伴有多囊卵巢綜合征（PCOS）的肥胖患者中應(yīng)用能夠降低胰島素抵抗[2]，且在6個(gè)月內(nèi)顯著降低了循環(huán)中的雄激素水平和體重，恢復(fù)排卵，改善月經(jīng)周期[2]。隨著時(shí)間的推移，越來(lái)越多的證據(jù)清晰地顯示了PCOS和高胰島素血癥的患者使用二甲雙胍的重要性，解決了多個(gè)問(wèn)題如月經(jīng)周期、肥胖、激素水平和代謝綜合征（MS）。

PCOS的發(fā)病機(jī)制

PCOS是一種多因素、多基因疾病，由環(huán)境因素和遺傳因素共同作用，其發(fā)生與下丘腦-垂體-卵巢功能失調(diào)、遺傳、腎上腺功能紊亂、代謝等因素有關(guān)，部分PCOS患者的發(fā)病與特定基因（如CYP11A等）變異有關(guān)。PCOS的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，到目前為止尚未完全闡明，主要有下述幾個(gè)方面。

1.雄激素增多

雄激素過(guò)多是多囊卵巢綜合征的重要特點(diǎn)，其主要來(lái)源于卵巢和腎上腺組織。臨床上80％～85％的PCOS患者有雄激素過(guò)多[3]，高雄激素血癥是PCOS發(fā)病的重要條件。睪酮是雄烯二酮轉(zhuǎn)換過(guò)程中間接產(chǎn)生的，在卵巢中也可直接產(chǎn)生。高雄激素血癥型的PCOS患者其雄激素主要來(lái)源為卵巢，腎上腺也可起一定的作用。在腎上腺和卵巢中的雄激素合成酶——細(xì)胞色素p450c17功能失調(diào)是導(dǎo)致PCOS雄激素增多癥的主要發(fā)病機(jī)制[4,5]。睪酮在5α-還原酶的作用下轉(zhuǎn)化成更有效能的雄激素雙氫睪酮。皮膚中5α-還原酶活性的過(guò)量或正常決定了多毛癥是否出現(xiàn)[6]。大多數(shù)循環(huán)中的雄激素是結(jié)合在雄激素結(jié)合蛋白（SHBG）上并沒(méi)有生物學(xué)活性的。SHBG或其他結(jié)合蛋白水平下降均可導(dǎo)致循環(huán)中游離的雄激素反應(yīng)性升高。PCOS多毛癥常常發(fā)生在SHBG水平下降和肥胖的患者中[7]。雄激素可直接或間接導(dǎo)致血糖代謝的改變，并最終成為胰島素敏感性下降的原因之一。雄激素可直接抑制外周和肝臟的胰島素活動(dòng)。在PCOS患者中睪酮能夠通過(guò)減少葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（如GLUT-4）的數(shù)量和效能誘導(dǎo)肌肉和脂肪組織的胰島素抵抗[8]。SHBG基因變異可導(dǎo)致SHBG水平降低，研究表明SHBG基因啟動(dòng)子區(qū)轉(zhuǎn)錄活性與（TAAAA）n 重復(fù)序列長(zhǎng)度有關(guān)，而錯(cuò)義突變P156L可導(dǎo)致SHBG與激素配體結(jié)合異常，引起SHBG分泌不足[9]。

2.促性腺激素釋放異常

PCOS患者具有高LH血癥、較低的FSH水平，LH/FSH通常大于2～3，主要由下丘腦-垂體功能失調(diào)引發(fā)[10]。黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）由垂體分泌，是調(diào)節(jié)女性生殖的重要激素。PCOS患者可能存在原發(fā)性下丘腦-垂體功能失調(diào)和雌激素反饋抑制異常，導(dǎo)致LH分泌增多。LH可刺激卵泡細(xì)胞增生，產(chǎn)生大量雄激素，進(jìn)而加重PCOS的癥狀。

3.胰島素抵抗和高胰島素血癥

胰島素抵抗（IR）和高胰島素血癥是PCOS患者的一大特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，與胰島素代謝相關(guān)的基因突變與PCOS的發(fā)生有關(guān)。胰島素受體基因INSR是研究較多的基因之一，其第17外顯子的多個(gè)位點(diǎn)已被證實(shí)與PCOS發(fā)病有關(guān)。胰島素相關(guān)基因多態(tài)性可導(dǎo)致胰島素分泌代謝通路異常，可導(dǎo)致胰島B細(xì)胞功能失調(diào)，出現(xiàn)高胰島素血癥。同時(shí)肝臟胰島素代謝清除率降低，肌肉和脂肪組織磷酸化異常，卵巢高雄激素血癥降低胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和肌肉內(nèi)糖原合成，導(dǎo)致葡萄糖刺激減少。這些因素與胰島素抵抗的發(fā)生亦存在聯(lián)系。

4.肥胖

PCOS患者中肥胖者占30％～60％，其甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平顯著升高[11]。大量研究顯示PCOS患者瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等脂肪因子水平明顯異常[12]。瘦素可通過(guò)性腺軸間接影響卵巢性腺激素釋放，還可直接抑制卵巢顆粒細(xì)胞上芳香化酶活性，組織雄激素向雌二醇轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致高雄激素血癥形成[13]。

5.其他因素

PCOS的發(fā)病與環(huán)境、種族、子宮內(nèi)環(huán)境、生活方式及心理等因素均有關(guān)。此外，炎癥介質(zhì)如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素18、腫瘤壞死因子α等亦可通過(guò)抑制肌細(xì)胞糖代謝、抑制過(guò)氧化物酶體增生物激活受體γ活性、降低胰島素敏感性等途徑起作用。

PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

尚未完全統(tǒng)一，到目前為止仍有爭(zhēng)議。傳統(tǒng)的PCOS診斷多以2003年歐洲人類生殖和胚胎與美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)的（ESHRE/ASRM）鹿特丹專家會(huì)議推薦的標(biāo)準(zhǔn)為參考，即：①稀發(fā)或無(wú)排卵；②高雄激素血癥的臨床體征和/或生化指標(biāo)；③卵巢多囊性改變。此三項(xiàng)中有兩項(xiàng)即可診斷PCOS。診斷PCOS時(shí)，應(yīng)先排除其他病因（如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、柯興氏綜合征、分泌雄激素腫瘤等）。

二甲雙胍治療PCOS的作用機(jī)制

PCOS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)廣泛，故針對(duì)其發(fā)病機(jī)制各個(gè)環(huán)節(jié)的治療藥物亦種類繁多。二甲雙胍雖是治療2型糖尿病的一線藥物，但近年來(lái)其在PCOS患者中良好的治療作用也引起人們的普遍關(guān)注。二甲雙胍自1957年應(yīng)用于臨床以后，已具有50多年歷史，可抑制葡萄糖吸收，降低肝糖原合成，增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性。二甲雙胍可改善胰島素抵抗，從而參與PCOS患者高雄激素血癥、無(wú)排卵等機(jī)制的調(diào)節(jié)。

PCOS患者中有胰島素抵抗和高胰島素血癥的占45％～65％[14]，顯著高于BMI和年齡相匹配的正常人[15]。研究表明，PCOS患者不論體重減輕前還是減輕后，其基礎(chǔ)胰島素水平均較高[16]。雄激素水平升高和胰島素敏感性降低是獨(dú)立于肥胖和體脂分布等因素之外的PCOS發(fā)病機(jī)制，其與胰島素受體轉(zhuǎn)導(dǎo)異常有關(guān)。研究證明，無(wú)論在體內(nèi)或體外，胰島素均可調(diào)節(jié)垂體LH分泌[17]，高胰島素血癥的改善可介導(dǎo)LH水平的顯著降低[18]。除卵巢功能外，胰島素抵抗還影響了其他器官和組織。高胰島素血癥降低了肝臟SHBG的合成，改變了肌肉內(nèi)線粒體氧化，介導(dǎo)了卵巢內(nèi)的無(wú)排卵、濾泡生長(zhǎng)閉鎖。胰島素過(guò)量可使雄激素水平升高，阻礙濾泡成熟，細(xì)胞色素P450c17α活性增強(qiáng)，從而增加17羥孕酮（17OHP）、雄烯二酮和睪酮水平。卵巢內(nèi)的雄激素水平升高可降低濾泡功能和卵巢活性，從而介導(dǎo)間質(zhì)增生和卵泡閉鎖[19]。

二甲雙胍可降低肝臟葡萄糖生成，抑制糖異生，降低胰高糖素介導(dǎo)的糖異生作用。在外周組織，二甲雙胍通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)換系統(tǒng)增加葡萄糖吸收。在PCOS中，胰島素抵抗降低了胰島素刺激葡萄糖轉(zhuǎn)化到外周細(xì)胞能力，同時(shí)降低葡萄糖對(duì)于胰島素的反應(yīng)。報(bào)道顯示，二甲雙胍可作用于胰島素受體，增強(qiáng)胰島素受體應(yīng)答，從而減少2型糖尿病胰島素和胰島素原的生成[19]。除上述對(duì)于胰島素的作用之外，二甲雙胍還可通過(guò)直接和間接途徑影響類固醇合成，對(duì)PCOS患者的激素異常起作用[18]。PCOS卵巢功能的改善是二甲雙胍對(duì)卵巢的直接調(diào)節(jié)作用和二甲雙胍介導(dǎo)的對(duì)卵巢類固醇合成影響雙重作用的結(jié)果。

二甲雙胍治療PCOS的臨床應(yīng)用效果

1.二甲雙胍對(duì)于排卵的作用

最近一項(xiàng)薈萃分析表明，二甲雙胍在促排卵方面效果顯著[20]，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一篇隨機(jī)對(duì)照研究顯示，二甲雙胍為單卵泡性促排卵，而克羅米芬（CC）則為多卵泡募集，其患者受孕率和胚胎成功植入率較高[21]。但二甲雙胍的使用可改善克羅米芬抵抗的PCOS患者再次應(yīng)用CC后的排卵率和妊娠率[22]。

2.減少流產(chǎn)及妊娠并發(fā)癥：

PCOS患者流產(chǎn)率較非PCOS婦女高，高血漿纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）水平和妊娠相關(guān)子宮內(nèi)膜蛋白（glycodelin）減少是引起PCOS患者流產(chǎn)的重要危險(xiǎn)因素。研究顯示，妊娠期間持續(xù)應(yīng)用二甲雙胍可降低PCOS患者自然流產(chǎn)率及妊娠期糖尿病的發(fā)生[23]。Tang等報(bào)道，在體外受精中，101例PCOS女性應(yīng)用二甲雙胍組在治療4周后其妊娠率明顯增高[24]。

3.改善雄激素增多癥

二甲雙胍可直接作用于卵巢，降低卵巢細(xì)胞色素P450c17α活性，減少雄激素合成。在一項(xiàng)非肥胖的PCOS患者研究中，口服二甲雙胍6個(gè)月后，患者血糖LH和睪酮水平明顯降低，胰島素敏感性增強(qiáng)，并均恢復(fù)月經(jīng)[25]。有報(bào)道稱，胰島素增敏劑的治療并不能比口服避孕藥更好的降低雄激素[26]。但最近報(bào)道顯示，二甲雙胍在患者存在胰島素敏感性異常時(shí)可發(fā)揮最大作用[27]。

臨床上，應(yīng)用二甲雙胍還可對(duì)降低腰圍、BMI、血糖、2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)等具有良好療效。

4.治療劑量

目前二甲雙胍治療PCOS的用藥劑量尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，大多選用500～1500mg/d。二甲雙胍治療PCOS可有多種療效判斷指標(biāo)，如規(guī)律月經(jīng)的恢復(fù)、排卵、體重減輕及多毛的減少等。

小 結(jié)

總之，二甲雙胍可有效改善PCOS患者胰島素敏感性，并通過(guò)多種途徑改善PCOS患者臨床癥狀，可作為PCOS治療的較好選擇，為廣大PCOS患者提供更多治療方法。

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