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        婦科惡性腫瘤的激素補(bǔ)充治療

        2012-12-09 01:53:13北京積水潭醫(yī)院趙芳孫麗芳
        藥品評(píng)價(jià) 2012年25期
        關(guān)鍵詞:孕激素卵巢癌婦科

        北京積水潭醫(yī)院 趙芳 孫麗芳

        性激素補(bǔ)充治療可以緩解雌激素缺乏的相關(guān)癥狀如潮熱、失眠、泌尿生殖系統(tǒng)萎縮等,預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松及冠心病等,目前大部分婦科醫(yī)師已達(dá)成共識(shí),激素補(bǔ)充治療利大于弊,并建議健康絕經(jīng)后婦女應(yīng)用激素補(bǔ)充治療(hormone replacement therapy,HRT)。隨著婦科惡性腫瘤治療水平的提高,惡性腫瘤患者的生存率提高、生存時(shí)間也明顯延長(zhǎng),這些腫瘤患者中相當(dāng)?shù)谋壤秊橛g期女性,腫瘤治療如手術(shù)切除卵巢或放射治療導(dǎo)致人工絕經(jīng)或自然絕經(jīng),出現(xiàn)較自然絕經(jīng)更嚴(yán)重的癥狀,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年來(lái)對(duì)婦科惡性腫瘤患者能否應(yīng)用HRT進(jìn)行了廣泛研究,本文將婦科惡性腫瘤患者應(yīng)用HRT的研究綜述如下。

        子宮內(nèi)膜癌與HRT

        子宮內(nèi)膜癌作為婦科惡性腫瘤中最常見(jiàn)的腫瘤,其與雌激素的關(guān)系最明確。1975年臨床證實(shí)單用雌激素補(bǔ)充治療明顯增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)[1],盡管應(yīng)用雌激素加用孕激素降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率,但子宮內(nèi)膜癌治療后HRT一直被列為禁忌。Beresford[2]等的研究顯示,應(yīng)用HRT的婦女患子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性增加4倍,即使每月應(yīng)用孕激素10d以上,患子宮內(nèi)膜癌的相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)仍為113,應(yīng)用HRT5年以上的婦女患子宮內(nèi)膜癌的RR為215,說(shuō)明加用孕激素雖能降低發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的RR,卻不能完全消除患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。1986年Creasman[3]等率先對(duì)221例I期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后HRT進(jìn)行研究。研究將患者分為兩組,47例在平均術(shù)后15個(gè)月應(yīng)用倍美力,174例未用雌激素作為對(duì)照,兩組患者的腫瘤分期、侵及內(nèi)膜厚度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等均無(wú)顯著差異,平均隨訪60個(gè)月,結(jié)論:應(yīng)用倍美力組患者復(fù)發(fā)率低,無(wú)瘤生存時(shí)間長(zhǎng)。但該研究系非隨機(jī)回顧性分析,術(shù)后15個(gè)月才開(kāi)始使用雌激素,可能已經(jīng)篩除了短期內(nèi)的易發(fā)病例,應(yīng)用雌激素的途徑、劑量不統(tǒng)一,使結(jié)論存在一定的偏差,但該研究至少說(shuō)明了HRT并沒(méi)有增加早期子宮內(nèi)膜癌的復(fù)發(fā)率,Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌也并非HRT禁忌。Lee等[4]于1990年對(duì)Ⅰ期低危子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行回顧性研究,得出相似結(jié)論:低危子宮內(nèi)膜癌患者行HRT不增加復(fù)發(fā)率。Chapman等[5]于1996年對(duì)123例Ⅰ~Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行了研究,結(jié)果用Kaplan-Meier分析得出HRT組無(wú)瘤生存優(yōu)于非HRT組,中高分化患者中HRT組無(wú)瘤生存明顯優(yōu)于非HRT組。2001年Suriano[6]評(píng)價(jià)了子宮內(nèi)膜癌患者應(yīng)用HRT的安全性,將1994年~1998年的249例Ⅰ~Ⅲ期患者納入研究,HRT組130例,57%的患者在術(shù)后6個(gè)月開(kāi)始口服結(jié)合型雌激素0.625mg/d;對(duì)照組119例,兩組中各選75例作為配對(duì)研究,HRT組平均隨訪83個(gè)月,僅2例(2.67%)復(fù)發(fā),而對(duì)照組平均隨訪69個(gè)月,11例(14.7%)復(fù)發(fā)。Longrank檢驗(yàn)表明HRT組具有較長(zhǎng)的無(wú)瘤生存期(P=0.006),HRT未增加子宮內(nèi)膜癌患者復(fù)發(fā)或死亡的危險(xiǎn)性。

        綜合以上小樣本的回顧性研究,目前尚無(wú)HRT增加子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)。子宮內(nèi)膜癌腫瘤侵犯組織表淺,分化良好,細(xì)胞分級(jí)多為1或2級(jí),患者預(yù)后良好,25%的子宮內(nèi)膜癌發(fā)生于絕經(jīng)前婦女,其中5%的婦女在40歲前發(fā)病。早期子宮內(nèi)膜癌Ⅰ、Ⅱa期徹底手術(shù)治療基礎(chǔ)上,無(wú)高危復(fù)發(fā)因素者(中高分化,侵及肌層<1/2,無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移,腹腔細(xì)胞學(xué)陰性)可以嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下HRT治療,以提高生存質(zhì)量[7]。一般對(duì)絕經(jīng)前后發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的患者,特別是絕經(jīng)前發(fā)病的婦女,不宜應(yīng)用HRT。內(nèi)膜癌患者是否采用激素補(bǔ)充治療,使用時(shí)機(jī)、采取哪種方案,需與患者充分溝通,權(quán)衡利弊,謹(jǐn)慎選擇最有利的方案。對(duì)于內(nèi)膜癌患者激素補(bǔ)充是否添加孕激素目前尚無(wú)定論,由于孕激素可以有效的拮抗雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜的刺激,雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用的激素替代治療降低內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),因此,目前推薦采用雌孕激素聯(lián)合方案。對(duì)于是否加用孕激素以及對(duì)預(yù)后、生存率的影響,需長(zhǎng)期大樣本多中心研究支持。

        卵巢癌與HRT

        1.HRT與卵巢癌的危險(xiǎn)性

        許多學(xué)者對(duì)HRT是否增加卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了研究,對(duì)于HRT與卵巢癌的相關(guān)性尚存在爭(zhēng)議。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)用HRT增加女性罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn),尤其是增加上皮性卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。Morch等[8]進(jìn)行的前瞻性研究結(jié)果顯示正在進(jìn)行HRT的婦女患卵巢癌(所有類(lèi)型)的RR為1.38(95%CI 1.26~1.51),患上皮性卵巢癌的RR為1.44(95%CI 1.30~1.58),而曾經(jīng)應(yīng)用過(guò)HRT的婦女患上皮性卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)也有所增加,RR為1.15(95%CI 1.01~1.30)。應(yīng)用HRT的婦女患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)隨停藥時(shí)間的延長(zhǎng)而有所降低。英國(guó)一項(xiàng)研究[9](共948576名婦女參與)的結(jié)果也顯示HRT可增加卵巢癌發(fā)病率和死亡率,且其患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)隨著應(yīng)用時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。HRT與卵巢癌發(fā)生的組織類(lèi)型明顯相關(guān),與從未應(yīng)用HRT的婦女相比,正在應(yīng)用HRT的婦女患漿液性癌的風(fēng)險(xiǎn)高于其他類(lèi)型癌。

        2.卵巢癌術(shù)后HRT

        目前多數(shù)卵巢癌患者初診時(shí)需行根治性手術(shù)切除雙側(cè)附件,患者體內(nèi)的激素水平瞬間下降,圍絕經(jīng)癥狀更加明顯。但卵巢癌為激素依賴性腫瘤,應(yīng)用HRT的報(bào)道較少。Mascarenhas[10]等對(duì)診斷前、后應(yīng)用HRT的649例卵巢癌和150例交界性卵巢腫瘤患者的5年生存率進(jìn)行了前瞻性隊(duì)列研究,結(jié)果顯示在診斷卵巢癌后應(yīng)用HRT的患者生存率提高,其中診斷前、后應(yīng)用HRT的漿液性卵巢癌的患者5年生存率有所提高,而黏液性癌、內(nèi)膜樣癌及其他腫瘤的患者生存率則無(wú)顯著變化,診斷前后HRT的應(yīng)用并未降低交界性腫瘤患者的生存率。Guidozzi等[11]對(duì)絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期的130例Ⅰ~Ⅵ期的上皮性卵巢癌手術(shù)加化療患者進(jìn)行隨機(jī)前瞻對(duì)照研究,腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后6~8周開(kāi)始用倍美力0.625mg/d,結(jié)果59例應(yīng)用倍美力患者32例(54%)復(fù)發(fā),無(wú)瘤生存期為34個(gè)月,總生存期44個(gè)月,66例未用者中41例(62%)復(fù)發(fā),無(wú)瘤生存27個(gè)月,總生存期34個(gè)月。表明雌激素治療未影響上皮性卵巢癌患者的無(wú)瘤生存及總生存時(shí)間。Ursic-Vrscaj等對(duì)24例卵巢漿液性囊腺癌患者進(jìn)行1:2配對(duì)研究,結(jié)果隨訪49個(gè)月,HRT組5例復(fù)發(fā)(21%),死亡危險(xiǎn)性0.9,對(duì)照組15例復(fù)發(fā)(31%)。研究結(jié)果顯示:兩組之間死亡率和復(fù)發(fā)率差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而HRT治療組的患者生存質(zhì)量明顯改善。

        綜上所述,目前尚無(wú)證據(jù)證明卵巢癌術(shù)后應(yīng)用HRT會(huì)降低患者的生存率,且由于HRT可有效提高患者術(shù)后生存質(zhì)量,必要時(shí)可考慮應(yīng)用。HRT應(yīng)用10年以上輕度增加患卵巢上皮癌的風(fēng)險(xiǎn),而上皮性癌的5年生存率較低,在上皮性癌患者有限的生存時(shí)間內(nèi),HRT改善生活質(zhì)量,益大于弊。

        宮頸癌與HRT

        1.HRT與宮頸癌的危險(xiǎn)性

        盡管宮頸管內(nèi)上皮細(xì)胞有雌孕激素受體,并隨激素水平影響而變化,但宮頸癌常見(jiàn)鱗癌,為非激素依賴性腫瘤,為感染性疾病,與乳頭狀瘤感染相關(guān),視個(gè)體情況可保留卵巢。而宮頸腺癌為激素依賴性腫瘤,手術(shù)時(shí)同時(shí)行子宮及雙附件切除。Smith等[12]對(duì)105例HRT的絕經(jīng)后婦女與對(duì)照組比較,患乳頭狀瘤樣病毒感染發(fā)生率無(wú)差異,說(shuō)明HRT不增加宮頸鱗癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Parazzini等[13]對(duì)645例40~75歲的宮頸癌患者進(jìn)行對(duì)照研究,HRT應(yīng)用小于1年者比值比(OR)為0.6,1年以上OR為0.5,研究表明HRT并未增加宮頸癌發(fā)生危險(xiǎn),反而具有保護(hù)作用。

        2.宮頸癌患者術(shù)后HRT

        Ploth等[14]對(duì)經(jīng)過(guò)手術(shù)治療及放療后的120例Ⅰ期和Ⅱ期宮頸鱗癌患者研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用HRT的患者5年生存率80%,與未用HRT的65%相比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,兩組復(fù)發(fā)率分別為20%和32%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,應(yīng)用HRT者絕經(jīng)癥狀明顯改善,而且長(zhǎng)期化療后直腸、陰道、膀胱等部位的合并癥明顯減少,因此主張?jiān)缙趯m頸癌術(shù)后應(yīng)予HRT。

        宮頸腺癌近年來(lái)發(fā)病率上升明顯,尤其發(fā)生于35歲以下女性,發(fā)病與雌激素相關(guān)。Lacey等[15]采用病例對(duì)照方法,比較了HRT對(duì)宮頸腺癌和宮頸鱗癌的影響,其相對(duì)危險(xiǎn)度分別為2.1和0.85,其中單用雌激素組的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為2.7和0.86,而采用雌孕激素聯(lián)合方案的腺癌組相對(duì)危險(xiǎn)度是1.1,提示雌激素是宮頸腺癌的高危因素。對(duì)于宮頸腺癌的HRT更應(yīng)慎重。

        其他婦科腫瘤與HRT

        目前HRT與其他婦科惡性腫瘤如外陰癌、陰道癌、子宮平滑肌肉瘤、原發(fā)輸卵管癌危險(xiǎn)性研究較常見(jiàn)的宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌更少,Karen[16]在外陰癌激素影響因素的病理對(duì)照研究中,共納入外陰癌患者330例,對(duì)照1010例,未發(fā)現(xiàn)性激素使外陰鱗癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高。Burger[17]認(rèn)為HRT對(duì)外陰、陰道鱗癌無(wú)明顯影響,可行HRT。

        目前國(guó)內(nèi)外缺乏在婦科惡性腫瘤患者進(jìn)行HRT的大規(guī)模、隨機(jī)雙盲對(duì)照研究,隨著對(duì)婦科惡性腫瘤的術(shù)后治療的進(jìn)展,越來(lái)越多的患者要求改善生活質(zhì)量,HRT的前景廣闊。近年來(lái)植物雌激素用于緩解患者的絕經(jīng)癥狀的報(bào)道越來(lái)越多,如植物藥物黑升麻,無(wú)雌激素活性,對(duì)于對(duì)雌激素敏感的乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌患者選用植物藥黑升麻控制絕經(jīng)癥狀,同時(shí)并未增加癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)激素依賴性婦科惡性腫瘤患者是個(gè)可選擇的HRT藥物。惡性腫瘤患者應(yīng)用HRT必須有適應(yīng)癥且無(wú)禁忌證,對(duì)個(gè)體患者根據(jù)其病理類(lèi)型、分期、腫瘤是否為激素依賴性等綜合評(píng)估,制定個(gè)體化的HRT方案,慎重選用,既不應(yīng)盲目排斥,也不可濫用,使患者最大限度獲益,并將HRT帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)降至最小。

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