北京積水潭醫(yī)院 趙芳 孫麗芳
性激素補充治療可以緩解雌激素缺乏的相關(guān)癥狀如潮熱、失眠、泌尿生殖系統(tǒng)萎縮等,預防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松及冠心病等,目前大部分婦科醫(yī)師已達成共識,激素補充治療利大于弊,并建議健康絕經(jīng)后婦女應用激素補充治療(hormone replacement therapy,HRT)。隨著婦科惡性腫瘤治療水平的提高,惡性腫瘤患者的生存率提高、生存時間也明顯延長,這些腫瘤患者中相當?shù)谋壤秊橛g期女性,腫瘤治療如手術(shù)切除卵巢或放射治療導致人工絕經(jīng)或自然絕經(jīng),出現(xiàn)較自然絕經(jīng)更嚴重的癥狀,嚴重影響患者的生活質(zhì)量。近年來對婦科惡性腫瘤患者能否應用HRT進行了廣泛研究,本文將婦科惡性腫瘤患者應用HRT的研究綜述如下。
子宮內(nèi)膜癌作為婦科惡性腫瘤中最常見的腫瘤,其與雌激素的關(guān)系最明確。1975年臨床證實單用雌激素補充治療明顯增加子宮內(nèi)膜癌的風險[1],盡管應用雌激素加用孕激素降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率,但子宮內(nèi)膜癌治療后HRT一直被列為禁忌。Beresford[2]等的研究顯示,應用HRT的婦女患子宮內(nèi)膜癌的危險性增加4倍,即使每月應用孕激素10d以上,患子宮內(nèi)膜癌的相對危險度(RR)仍為113,應用HRT5年以上的婦女患子宮內(nèi)膜癌的RR為215,說明加用孕激素雖能降低發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的RR,卻不能完全消除患子宮內(nèi)膜癌的風險。1986年Creasman[3]等率先對221例I期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后HRT進行研究。研究將患者分為兩組,47例在平均術(shù)后15個月應用倍美力,174例未用雌激素作為對照,兩組患者的腫瘤分期、侵及內(nèi)膜厚度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等均無顯著差異,平均隨訪60個月,結(jié)論:應用倍美力組患者復發(fā)率低,無瘤生存時間長。但該研究系非隨機回顧性分析,術(shù)后15個月才開始使用雌激素,可能已經(jīng)篩除了短期內(nèi)的易發(fā)病例,應用雌激素的途徑、劑量不統(tǒng)一,使結(jié)論存在一定的偏差,但該研究至少說明了HRT并沒有增加早期子宮內(nèi)膜癌的復發(fā)率,Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌也并非HRT禁忌。Lee等[4]于1990年對Ⅰ期低危子宮內(nèi)膜癌患者進行回顧性研究,得出相似結(jié)論:低危子宮內(nèi)膜癌患者行HRT不增加復發(fā)率。Chapman等[5]于1996年對123例Ⅰ~Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者進行了研究,結(jié)果用Kaplan-Meier分析得出HRT組無瘤生存優(yōu)于非HRT組,中高分化患者中HRT組無瘤生存明顯優(yōu)于非HRT組。2001年Suriano[6]評價了子宮內(nèi)膜癌患者應用HRT的安全性,將1994年~1998年的249例Ⅰ~Ⅲ期患者納入研究,HRT組130例,57%的患者在術(shù)后6個月開始口服結(jié)合型雌激素0.625mg/d;對照組119例,兩組中各選75例作為配對研究,HRT組平均隨訪83個月,僅2例(2.67%)復發(fā),而對照組平均隨訪69個月,11例(14.7%)復發(fā)。Longrank檢驗表明HRT組具有較長的無瘤生存期(P=0.006),HRT未增加子宮內(nèi)膜癌患者復發(fā)或死亡的危險性。
綜合以上小樣本的回顧性研究,目前尚無HRT增加子宮內(nèi)膜癌復發(fā)風險的證據(jù)。子宮內(nèi)膜癌腫瘤侵犯組織表淺,分化良好,細胞分級多為1或2級,患者預后良好,25%的子宮內(nèi)膜癌發(fā)生于絕經(jīng)前婦女,其中5%的婦女在40歲前發(fā)病。早期子宮內(nèi)膜癌Ⅰ、Ⅱa期徹底手術(shù)治療基礎(chǔ)上,無高危復發(fā)因素者(中高分化,侵及肌層<1/2,無淋巴轉(zhuǎn)移,腹腔細胞學陰性)可以嚴密監(jiān)測下HRT治療,以提高生存質(zhì)量[7]。一般對絕經(jīng)前后發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的患者,特別是絕經(jīng)前發(fā)病的婦女,不宜應用HRT。內(nèi)膜癌患者是否采用激素補充治療,使用時機、采取哪種方案,需與患者充分溝通,權(quán)衡利弊,謹慎選擇最有利的方案。對于內(nèi)膜癌患者激素補充是否添加孕激素目前尚無定論,由于孕激素可以有效的拮抗雌激素對子宮內(nèi)膜的刺激,雌孕激素聯(lián)合應用的激素替代治療降低內(nèi)膜癌的發(fā)生風險,因此,目前推薦采用雌孕激素聯(lián)合方案。對于是否加用孕激素以及對預后、生存率的影響,需長期大樣本多中心研究支持。
1.HRT與卵巢癌的危險性
許多學者對HRT是否增加卵巢癌的風險進行了研究,對于HRT與卵巢癌的相關(guān)性尚存在爭議。多數(shù)學者認為應用HRT增加女性罹患卵巢癌的風險,尤其是增加上皮性卵巢癌的風險。Morch等[8]進行的前瞻性研究結(jié)果顯示正在進行HRT的婦女患卵巢癌(所有類型)的RR為1.38(95%CI 1.26~1.51),患上皮性卵巢癌的RR為1.44(95%CI 1.30~1.58),而曾經(jīng)應用過HRT的婦女患上皮性卵巢癌的風險也有所增加,RR為1.15(95%CI 1.01~1.30)。應用HRT的婦女患卵巢癌的風險隨停藥時間的延長而有所降低。英國一項研究[9](共948576名婦女參與)的結(jié)果也顯示HRT可增加卵巢癌發(fā)病率和死亡率,且其患卵巢癌的風險隨著應用時間的延長而增加。HRT與卵巢癌發(fā)生的組織類型明顯相關(guān),與從未應用HRT的婦女相比,正在應用HRT的婦女患漿液性癌的風險高于其他類型癌。
2.卵巢癌術(shù)后HRT
目前多數(shù)卵巢癌患者初診時需行根治性手術(shù)切除雙側(cè)附件,患者體內(nèi)的激素水平瞬間下降,圍絕經(jīng)癥狀更加明顯。但卵巢癌為激素依賴性腫瘤,應用HRT的報道較少。Mascarenhas[10]等對診斷前、后應用HRT的649例卵巢癌和150例交界性卵巢腫瘤患者的5年生存率進行了前瞻性隊列研究,結(jié)果顯示在診斷卵巢癌后應用HRT的患者生存率提高,其中診斷前、后應用HRT的漿液性卵巢癌的患者5年生存率有所提高,而黏液性癌、內(nèi)膜樣癌及其他腫瘤的患者生存率則無顯著變化,診斷前后HRT的應用并未降低交界性腫瘤患者的生存率。Guidozzi等[11]對絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期的130例Ⅰ~Ⅵ期的上皮性卵巢癌手術(shù)加化療患者進行隨機前瞻對照研究,腫瘤細胞減滅術(shù)后6~8周開始用倍美力0.625mg/d,結(jié)果59例應用倍美力患者32例(54%)復發(fā),無瘤生存期為34個月,總生存期44個月,66例未用者中41例(62%)復發(fā),無瘤生存27個月,總生存期34個月。表明雌激素治療未影響上皮性卵巢癌患者的無瘤生存及總生存時間。Ursic-Vrscaj等對24例卵巢漿液性囊腺癌患者進行1:2配對研究,結(jié)果隨訪49個月,HRT組5例復發(fā)(21%),死亡危險性0.9,對照組15例復發(fā)(31%)。研究結(jié)果顯示:兩組之間死亡率和復發(fā)率差異并無統(tǒng)計學意義,而HRT治療組的患者生存質(zhì)量明顯改善。
綜上所述,目前尚無證據(jù)證明卵巢癌術(shù)后應用HRT會降低患者的生存率,且由于HRT可有效提高患者術(shù)后生存質(zhì)量,必要時可考慮應用。HRT應用10年以上輕度增加患卵巢上皮癌的風險,而上皮性癌的5年生存率較低,在上皮性癌患者有限的生存時間內(nèi),HRT改善生活質(zhì)量,益大于弊。
1.HRT與宮頸癌的危險性
盡管宮頸管內(nèi)上皮細胞有雌孕激素受體,并隨激素水平影響而變化,但宮頸癌常見鱗癌,為非激素依賴性腫瘤,為感染性疾病,與乳頭狀瘤感染相關(guān),視個體情況可保留卵巢。而宮頸腺癌為激素依賴性腫瘤,手術(shù)時同時行子宮及雙附件切除。Smith等[12]對105例HRT的絕經(jīng)后婦女與對照組比較,患乳頭狀瘤樣病毒感染發(fā)生率無差異,說明HRT不增加宮頸鱗癌發(fā)生風險。Parazzini等[13]對645例40~75歲的宮頸癌患者進行對照研究,HRT應用小于1年者比值比(OR)為0.6,1年以上OR為0.5,研究表明HRT并未增加宮頸癌發(fā)生危險,反而具有保護作用。
2.宮頸癌患者術(shù)后HRT
Ploth等[14]對經(jīng)過手術(shù)治療及放療后的120例Ⅰ期和Ⅱ期宮頸鱗癌患者研究發(fā)現(xiàn),應用HRT的患者5年生存率80%,與未用HRT的65%相比較無統(tǒng)計學差異,兩組復發(fā)率分別為20%和32%,差異無統(tǒng)計學差異,應用HRT者絕經(jīng)癥狀明顯改善,而且長期化療后直腸、陰道、膀胱等部位的合并癥明顯減少,因此主張早期宮頸癌術(shù)后應予HRT。
宮頸腺癌近年來發(fā)病率上升明顯,尤其發(fā)生于35歲以下女性,發(fā)病與雌激素相關(guān)。Lacey等[15]采用病例對照方法,比較了HRT對宮頸腺癌和宮頸鱗癌的影響,其相對危險度分別為2.1和0.85,其中單用雌激素組的相對危險度分別為2.7和0.86,而采用雌孕激素聯(lián)合方案的腺癌組相對危險度是1.1,提示雌激素是宮頸腺癌的高危因素。對于宮頸腺癌的HRT更應慎重。
目前HRT與其他婦科惡性腫瘤如外陰癌、陰道癌、子宮平滑肌肉瘤、原發(fā)輸卵管癌危險性研究較常見的宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌更少,Karen[16]在外陰癌激素影響因素的病理對照研究中,共納入外陰癌患者330例,對照1010例,未發(fā)現(xiàn)性激素使外陰鱗癌發(fā)病風險增高。Burger[17]認為HRT對外陰、陰道鱗癌無明顯影響,可行HRT。
目前國內(nèi)外缺乏在婦科惡性腫瘤患者進行HRT的大規(guī)模、隨機雙盲對照研究,隨著對婦科惡性腫瘤的術(shù)后治療的進展,越來越多的患者要求改善生活質(zhì)量,HRT的前景廣闊。近年來植物雌激素用于緩解患者的絕經(jīng)癥狀的報道越來越多,如植物藥物黑升麻,無雌激素活性,對于對雌激素敏感的乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌患者選用植物藥黑升麻控制絕經(jīng)癥狀,同時并未增加癌癥復發(fā)風險。對激素依賴性婦科惡性腫瘤患者是個可選擇的HRT藥物。惡性腫瘤患者應用HRT必須有適應癥且無禁忌證,對個體患者根據(jù)其病理類型、分期、腫瘤是否為激素依賴性等綜合評估,制定個體化的HRT方案,慎重選用,既不應盲目排斥,也不可濫用,使患者最大限度獲益,并將HRT帶來的風險降至最小。
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