南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京婦幼保健院 李萍 史穎莉

婦科內(nèi)分泌學(xué)主要涉及到婦產(chǎn)科、神經(jīng)科、內(nèi)分泌、生理和病理學(xué)等方面，以大腦皮層-下丘腦-垂體-卵巢軸的功能和調(diào)節(jié)為核心，研究由于其功能紊亂引發(fā)的一系列疾病，常見的如月經(jīng)失調(diào)、不孕癥、子宮內(nèi)膜異位癥、絕經(jīng)相關(guān)疾病和性發(fā)育異常等。

女性生殖內(nèi)分泌軸的發(fā)育、成熟、正常運轉(zhuǎn)和功能衰退，不僅對生殖系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的維持發(fā)揮著決定性的作用，而且對生殖系統(tǒng)以外的全身內(nèi)分泌和代謝功能，如骨骼、糖代謝、脂代謝、腎上腺和甲狀腺功能等也有著重要的影響。如絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平降低、促性腺激素水平升高，不僅導(dǎo)致生殖功能喪失和靶器官功能衰退，而且全身各個系統(tǒng)也發(fā)生一系列變化；性發(fā)育異常主要是由染色體異常、單基因突變等遺傳因素所致，既可以引起性腺發(fā)育異常，也可以通過影響生殖激素的分泌、調(diào)節(jié)或作用發(fā)揮而致病。正常的內(nèi)分泌功能是維持女性正常的生殖功能和生殖健康的基礎(chǔ)和決定因素。本文以卵巢功能衰退為例，拋磚引玉，對婦科內(nèi)分泌疾病的藥物治療進行簡要介紹。

卵巢是女性身體的重要標志之一。卵巢功能衰退，性激素分泌必然減少，導(dǎo)致機體一系列變化。及早發(fā)現(xiàn)和治療卵巢功能減退，越來越受到醫(yī)生和患者的關(guān)注。卵巢功能減退是指婦女在40歲以前因某種原因引起的月經(jīng)改變、閉經(jīng)、不育、雌激素缺乏及促性腺激素水平升高為特征的一種疾病，又稱為原發(fā)性卵巢功能不全（POI）[1]、早絕經(jīng)、卵巢早衰（POF）等。依據(jù)卵巢功能漸變過程將其分為四階段：①隱匿型：表現(xiàn)為無明確原因的不孕癥，基礎(chǔ)促性腺激素在正常水平，但在超促排卵出現(xiàn)低反應(yīng)。②生化型：表現(xiàn)為不孕癥，促性腺激素水平增高，對超促排卵也表現(xiàn)為低反應(yīng)。③顯性型：表現(xiàn)為高促性腺激素水平同時有月經(jīng)失調(diào)，即目前所說的卵巢早衰癥狀。④POF型：為原始卵泡池處于不可逆性的耗竭狀態(tài)，表現(xiàn)為閉經(jīng)、絕對不孕癥、促性腺激素水平達絕經(jīng)期水平[2]。

卵巢功能減退是一個連續(xù)性的病程，處于該狀態(tài)下的婦女與自然絕經(jīng)者有別，因為約50％患者的卵巢功能會呈現(xiàn)難以預(yù)測的波動，5％～10％的婦女在被確診后仍能夠妊娠甚至生育[1]。因此使用該名詞能夠?qū)Σ∏檫M行更確切的表述，并且減少患者及家屬的恐慌。統(tǒng)計表明：女性平均自然絕經(jīng)年齡在50±4歲[3]。Lawrence等總結(jié)原發(fā)性卵巢功能不全的發(fā)生情況：＜20歲的發(fā)病率為0.1‰；＜30歲的發(fā)病率為1‰；＜40歲的發(fā)病率為1％。2007年美國人口普查女性152981937人：15～19歲為10708736人，20～24歲為10096808人，25～29歲為10096808人，30～34歲為9637862人，35～39歲為10555754人，經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)原發(fā)卵巢功能不全者約100000人[4]。原發(fā)閉經(jīng)患者中卵巢功能減退者占10％～28％，繼發(fā)閉經(jīng)患者中該因素占4％～18％[5]。由此可見，卵巢功能減退在臨床上并不少見，且可能發(fā)生在各個年齡段。

卵巢功能減退治療現(xiàn)狀

目前，尚無一種治療方法可以恢復(fù)卵巢功能。治療前應(yīng)充分評估患者具體情況，如年齡、病因、有無生育要求、經(jīng)濟狀況，以制定個體化的治療方案。

1.心理治療及生活方式指導(dǎo)

卵巢功能減退帶給這些患者的不僅是生理上的影響，更嚴重的是心理影響。尤其對于尚未生育的患者來說，突然被告知未來生育渺茫后，羞愧、焦慮、自尊心受傷等復(fù)雜負面情緒接踵而至，其痛苦可想而知。及時對這些患者進行心理疏導(dǎo)，促使其改變觀念，面對現(xiàn)實十分必要[6]。對于未生育的婦女，不要盲目期待可遇而不可求的卵巢功能的恢復(fù)甚至妊娠，應(yīng)建議其盡快行贈卵胚胎移植助孕。吸煙與卵巢功能減退密切相關(guān)，因此，應(yīng)鼓勵吸煙女性戒煙；鼓勵患者擁有健康的生活方式，保證充足睡眠，學(xué)會自我減壓，適量運動。

2.激素補充治療

卵巢功能減退之后，患者體內(nèi)雌激素水平降低，常會出現(xiàn)潮熱、易怒、排尿困難、陰道干澀等一系列圍絕經(jīng)期綜合征癥狀。并且由于長期處于低雌狀態(tài)，會引起內(nèi)皮細胞功能障礙而形成動脈硬化早期病變，心臟疾病、阿爾茨海默病發(fā)病率增高[7,8]；另外，POI患者較同齡正常月經(jīng)女性骨密度降低，比自然絕經(jīng)婦女發(fā)生骨質(zhì)疏松的幾率增大[7]。因此，對于卵巢功能減退的患者來說，首要治療就是激素補充治療，以改善不適癥狀、預(yù)防遠期并發(fā)癥（骨質(zhì)疏松、心血管疾病、阿爾茨海默病等）；還可防止子宮萎縮，為不能預(yù)期的自然妊娠或贈卵胚胎移植做準備。WHI的分析結(jié)果顯示，年輕患者使用激素代替治療對降低心血管疾病的發(fā)病率及其導(dǎo)致的全因病死率有絕對益處，但預(yù)防心血管疾病不能作為使用激素補充治療的唯一指征[7]。使用前應(yīng)嚴格掌握適應(yīng)證和禁忌證。

激素補充治療的劑量盡可能與生理劑量接近，且至少應(yīng)持續(xù)至平均絕經(jīng)年齡。雌激素是激素替代治療的首選藥物。為保護子宮內(nèi)膜，降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率，必須同時使用孕激素，目前常用的藥物有芬嗎通、克齡蒙等。因周期序貫療法每月均有撤退性出血，年輕患者更易接受這種方案。但有部分患者愿意使用連續(xù)聯(lián)合方案。一般來說，在末次月經(jīng)1年以后才建議使用連續(xù)聯(lián)合方案。激素補充過程中，應(yīng)定期體檢，定期評估治療方案，及時進行修改。治療期間有妊娠可能，故無生育要求者需要做好避孕措施，有生育要求者發(fā)現(xiàn)妊娠應(yīng)立即停藥。因口服避孕藥中激素量超過生理所需劑量，故不推薦作為一線治療藥物[9]。

3.促排卵治療

在確診卵巢功能減退之后，仍有50％的患者卵巢內(nèi)存在一定程度的發(fā)育中的卵泡，自然妊娠率達5％～10％，且分娩的嬰兒80％健康?；颊咴诖_診后仍有5％～10％的機會懷孕，但任何治療措施都不能使妊娠率增加，即治療或不治療懷孕的可能性都是5％～10％，而且這種可能是不可預(yù)測的。雖有很多促排卵成功的報道，但前瞻性的病例對照研究顯示這種治療與激素補充治療相比并沒有顯著性差異，妊娠可能是自然的間斷卵巢功能恢復(fù)的結(jié)果[10]。因此，不推薦盲目使用促排卵治療。

4.免疫治療

因目前已經(jīng)明確，有些卵巢功能減退與免疫因素有關(guān)，因而對有免疫因素證據(jù)的這部分患者進行免疫治療有效。但到目前為止，還沒有明確的方法鑒定免疫因素在卵巢功能減退中的作用，也沒有明確的免疫治療的指征和規(guī)范的用藥方案，因為免疫抑制治療可引起嚴重的不良反應(yīng)，所以臨床上并不推薦盲目應(yīng)用免疫抑制劑治療卵巢功能減退。

5.DHEA藥物治療

為數(shù)不多的臨床試驗卵巢功能減退患者行IVF過程中DHEA可有效增加超促排卵的卵泡和胚胎數(shù)目、提高其質(zhì)量，提高受孕率，降低流產(chǎn)。這些結(jié)果在大量的動物實驗中也得到證實，但由于缺乏大規(guī)模的前瞻性隨機研究，故DHEA在其中的確切作用仍未最后明確[11]。作為一種有前景的藥物，值得我們進一步去研究。

6.維持骨健康

卵巢功能減退患者較正常人群骨密度下降，因此應(yīng)常規(guī)進行骨密度篩查，并給患者開出如何保持骨健康的教育處方。雖然在給予鈣劑和維生素D，以及控制體重和運動方面沒有詳實的資料，但是在激素替代治療的同時加用鈣劑（1000～1500mg/d）及維生素D （400～800mg/d）能更好地預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生?；颊咧芯S生素D缺乏非常常見，應(yīng)建議患者每日接受陽光照射至少半小時。并建議其進行形式多樣的鍛煉，包括慢跑、散步、爬樓梯以及適當節(jié)食[12]。如果有生育要求，不建議使用雙磷酸鹽類藥物，因為這些藥物在骨骼中的半衰期長，對胎兒的影響未知。

7.贈卵胚胎移植術(shù)

到目前為止，贈卵胚胎移植對POF患者來說仍是獲得妊娠的最有效治療。目前世界上各個治療中心普遍存在卵母細胞來源困難的問題，我國衛(wèi)生部規(guī)定今后贈卵的來源僅限于輔助生育技術(shù)獲得的剩余卵母細胞，因此，贈卵來源就更為局限了。

8.中藥治療

根據(jù)中醫(yī)理論,多數(shù)學(xué)者認為POI的主要病機是由于腎虛[13-15]，總體上遵循補腎健脾，調(diào)理沖任為治療原則。根據(jù)本病的臨床表現(xiàn)，主要分為肝腎陰虛型、脾腎虧虛型、腎虛肝郁型、腎虛血瘀型、腎陰陽兩虛型等五型進行辨證論治。應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢功能減退，優(yōu)勢互補，可為卵巢功能減退治療提供更好的選擇。

總 結(jié)

卵巢功能減退是一種常見婦科內(nèi)分泌疾病，正如其他婦科內(nèi)分泌疾病，其病因復(fù)雜，由于發(fā)病機制尚未徹底闡明，故治療困難。婦科內(nèi)分泌疾病發(fā)生時，如女性性早熟、功能失調(diào)性子宮出血、閉經(jīng)、泌乳功能失常、絕經(jīng)綜合征等。對這一類疾病的治療不能僅僅考慮盆腔生殖系統(tǒng)的局部病變，而應(yīng)將中樞神經(jīng)、下丘腦垂體、卵巢等外周內(nèi)分泌系統(tǒng)當作一個整體系統(tǒng)來分析。

目前，婦科內(nèi)分泌疾病的常用藥物主要是各種激素，如性激素、促性腺激素、促性腺激素釋放激素。由于激素類藥物的研究進展迅速，品種繁多，如何選用是必須面對的一個問題。除了激素治療外，常需根據(jù)疾病的不同，選用其他藥物治療，如二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征（PCOS）等，都需要對疾病及患病個體情況進行綜合考慮、分析，選擇適當?shù)乃幬锛皠┝浚瑢ζ溥M行綜合治療對提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。

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