黎 迎，陸 洋，杜守穎，馬 勇，徐 攀(.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京000;.中國醫(yī)療保險研究會，北京0076)

脈沖給藥系統(tǒng)是指藥物進(jìn)入體內(nèi)后并不立即釋放藥物，而是經(jīng)過預(yù)先設(shè)定的時間(時滯)后迅速而短暫地釋放定量的藥物，并且能迅速停止釋放的給藥系統(tǒng)。脈沖制劑不像緩控釋制劑那樣維持恒定的血藥濃度，而是在疾病發(fā)作的特定時間或者在特定部位即刻釋放藥物以達(dá)到體內(nèi)所需要的血藥濃度，

從而保證療效，減輕不良反應(yīng)，提高患者的依從性。

這對于不需要長時間維持體內(nèi)恒定藥物濃度、發(fā)作具有節(jié)律性的疾病能發(fā)揮較好的療效，同時可以降低藥物的毒副作用，如哮喘病、心絞痛及消化道潰瘍等疾病多在凌晨發(fā)作率最高。目前國外投入這類研究的主要有平喘藥、心血管藥和胰島素及H2受體阻斷劑等［1］。本文就目前國內(nèi)外脈沖給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 脈沖給藥系統(tǒng)的簡介

1.1 脈沖給藥系統(tǒng)概念 脈沖給藥系統(tǒng)(pulsed drug system，PDDS)是根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點、按照生理和治療的需要定時定量釋藥來提高療效及病人依從性的一種新型藥物傳輸系統(tǒng)，此給藥系統(tǒng)反映時辰藥理學(xué)技術(shù)與生理節(jié)律同步的脈沖釋藥，它能夠在發(fā)病高峰時期在體內(nèi)自動釋放藥物［2］。

中國藥典2010年版將脈沖制劑歸屬于遲釋制劑的范疇，遲釋制劑指在用藥后不立即釋放藥物的制劑，包括腸溶制劑，結(jié)腸定位制劑，脈沖制劑。

1.2 理論基礎(chǔ)

1.2.1 西醫(yī)理論基礎(chǔ) 脈沖給藥系統(tǒng)的理論基礎(chǔ)是生物節(jié)律性和時辰藥理學(xué)。生物節(jié)律是指所有的生物，無論是簡單的單細(xì)胞生物，還是組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜的人類，都能根據(jù)自然界的時間、空間的周期變化來組織生命活動［3］。這種節(jié)律是通過體內(nèi)生物鐘來調(diào)節(jié)的，其核心元件是由一組呈近日節(jié)律表達(dá)的基因及其編碼的蛋白質(zhì)組成的［4，5］。人體的許多疾病和身體功能受不同周期的生物節(jié)律的影響，而日夜周期更符合患者的服藥習(xí)慣，所以日夜節(jié)律是給藥的首要考慮因素［6］。時辰藥理學(xué)是研究機(jī)體對藥物反應(yīng)與時間的相關(guān)性，包括時間藥物動力學(xué)和時間藥效學(xué)，前者研究機(jī)體對藥物處置的時間節(jié)律性，后者則著重于闡述藥物對機(jī)體效能的時間節(jié)律［7］。

1.2.2 中醫(yī)理論基礎(chǔ) 中醫(yī)中“子午流注”理論，為生物節(jié)律性和時辰藥理學(xué)提供了理論依據(jù)。《黃帝內(nèi)經(jīng)》云:“日中而陽隆為重陽，夜半而陰隆為重陰，夜半后而為衰，平旦陰盡而陽受氣矣。日西而陽衰，日入陽盡而陰受氣矣”;《靈樞·順氣一日分為四時》曰:“夫百病者多以旦慧、晝安、夕加、夜甚”;清代葉天士提出“早溫腎陽、晚補(bǔ)脾氣、晨滋腎陰、午健脾陽、晨補(bǔ)腎氣、晚滋胃陰、早益腎水、臥寧心神”?？梢娭嗅t(yī)擇時用藥的理論源遠(yuǎn)流長。

1.3 脈沖給藥系統(tǒng)的特點［8］

1.3.1 根據(jù)患者發(fā)病規(guī)律，提前一定時間服藥，到發(fā)病時即可釋放一定劑量的藥物，可以提高療效，降低毒副作用，例如治療哮喘、心絞痛、糖尿病等發(fā)病具有節(jié)律性的疾病。

1.3.2 脈沖給藥系統(tǒng)能夠瞬間釋放規(guī)定量的藥物，使胃腸道內(nèi)突然達(dá)到很高的藥物濃度，藥物被高度吸收，經(jīng)胃腸道滅活的藥物損失比較小;另外脈沖制劑一般在小腸或結(jié)腸釋放，而小腸或結(jié)腸的水解酶較少，也可避免胃腸道滅活，從而提高生物利用度。

1.3.3 脈沖給藥系統(tǒng)能夠避免某些藥物的血藥濃度長時間穩(wěn)定在某一水平而產(chǎn)生的不良反應(yīng)和耐藥性，例如將抗生素類藥物制成脈沖釋藥系統(tǒng)可避免耐藥性的產(chǎn)生。

2 脈沖給藥系統(tǒng)釋藥機(jī)理

2.1 滲透壓控制的釋藥機(jī)制 滲透壓控制的脈沖制劑的片心或丸心外層包上加入致孔劑的聚合物，當(dāng)進(jìn)入胃或小腸后，消化液通過外層衣膜的微孔滲入膜內(nèi)，產(chǎn)生較強(qiáng)的滲透壓促使片心或丸心不斷的膨脹直至撐破外層衣膜，使藥物快速釋放出來。Lin等［9］以乙基纖維素和HPMC 606溶解在水中形成水分散體作為包衣液，包衣制備包衣片劑，研究藥物體內(nèi)外的相關(guān)性，包衣片體外釋放度試驗顯示溶液通過衣膜進(jìn)入膜內(nèi)，經(jīng)過一段時間的時滯，產(chǎn)生的滲透壓使片心膨脹撐破衣膜，激發(fā)藥物快速釋放，時滯不受釋放介質(zhì)和轉(zhuǎn)速的影響，時滯隨著包衣增重而延長，隨著包衣液中增塑劑和水的加入量增大而縮短，時滯后的釋放速度受片心中HPMC的凝膠化程度的影響，藥物在體外pH 1.2的溶媒中的時滯行為與體內(nèi)相關(guān)性良好，藥物在體外pH 6.8的緩沖溶液中的釋放速率與體內(nèi)相關(guān)性良好。

2.2 包衣層控制的釋藥機(jī)制 含藥片心或丸心外面包上一層或多層能夠阻止藥物釋放的衣層，片心或丸心中含有崩解劑，經(jīng)過一定阻滯時間，衣層溶蝕后，崩解劑促使片心或丸心中的藥物快速釋放出來，釋放速率由崩解劑的量決定。Fan等［10］以鹽酸地爾硫為模型藥物，用乙基纖維素(EC)、丙烯酸樹脂L為包衣阻滯材料，交聯(lián)聚維酮(PVPP)為片心崩解劑制備了包衣型脈沖釋藥片劑。人體藥動學(xué)實驗結(jié)果表明藥物的TLag為4.9 h，達(dá)峰時間(tmax)為8 h，TLag后2 h內(nèi)藥物釋放量大于80%。

2.3 pH敏感型控釋機(jī)制 由于胃腸道系統(tǒng)的pH環(huán)境從胃到直腸有較明顯的變化，采用pH敏感型的材料包衣或作為骨架材料，可以制成在不同部位或不同時間釋藥的脈沖給藥系統(tǒng)。

2.3.1 包衣膜pH敏感型控釋機(jī)制 片心或丸心外面包一層pH敏感的高分子聚合物，使其在特定pH條件下溶解或溶蝕，即可控制藥物在不同部位及不同時間釋放。此類釋藥系統(tǒng)常用的包衣材料為丙烯酸樹脂系列，適用于無特定吸收部位或吸收部位在胃腸道下端的藥物。Gao等［11］用Eudragit FS 30 D對美洛昔康微丸進(jìn)行包衣制成結(jié)腸定位制劑，然后考察了包衣不同時藥物的體外釋放情況和在Beagle犬體內(nèi)吸收狀況。當(dāng)包衣增重為15%時，藥物釋放呈現(xiàn)明顯pH依賴性(經(jīng)過3 h的時滯后，pH 1.2時沒有釋放，pH 6.8時釋放6%，pH 7.0時釋放52%，pH 7.2時釋放100%，pH 7.4時釋放100%)，且體內(nèi)外相關(guān)性良好，結(jié)果表明Eudragit FS 30 D包衣可實現(xiàn)美洛昔康的結(jié)腸脈沖釋藥。

2.3.2 骨架載體pH敏感型控釋機(jī)制 弱酸或弱堿基團(tuán)的凝膠具有pH值敏感性，改變?nèi)芤旱膒H值會引起凝膠溶脹和收縮。因此，由凝膠為骨架載體制備的制劑具有pH值依賴性，從而控制藥物在不同部位和不同時間釋放。許建辰［12］以殼聚糖-海藻酸鈉復(fù)凝聚微囊化的工藝制備中藥黃酮類化合物蘆丁脈沖制劑，體外釋放試驗表明pH值對藥物釋放率有顯著的影響。當(dāng)pH=1.2時呈零級釋放，當(dāng)pH=6.8時呈脈沖式釋放，且釋放率是pH=1.2時釋放率的8倍。表明該微囊pH響應(yīng)性良好，體外釋放曲線呈現(xiàn)s型，滿足pH依賴型脈沖給藥系統(tǒng)的要求。

2.4 酶依賴型控釋機(jī)制 酶依賴原理是利用體內(nèi)各種酶的作用使藥物因膜或載體的侵蝕或降解而釋放出來，即當(dāng)釋藥系統(tǒng)進(jìn)入腸道遇到特異性菌群后，包衣膜或載體被菌群侵蝕而釋放藥物。常用材料為一些多糖類成分，如果膠、殼聚糖等。Wei等［13］以2%果膠水溶液稀釋乙基纖維素水分散體后作為包衣液，對用擠出滾圓法制備的氟尿嘧啶丸心進(jìn)行包衣，考察了藥物在大鼠體內(nèi)的分布及藥代動力學(xué)，結(jié)果表明藥物主要在盲腸和結(jié)腸釋放?？赡茉蚴枪z被盲腸或結(jié)腸中的細(xì)菌降解，使包衣膜產(chǎn)生縫隙，最后完全脫落，藥物釋放出來。

2.5 脈沖塞控制的脈沖給藥 將藥物裝入一端水不能滲透的封口囊中，一端用親水凝膠或可溶蝕的聚合物封口形成脈沖塞，通過脈沖塞的吸水膨脹或逐漸溶蝕來控制調(diào)節(jié)藥物釋放，脈沖塞是控制時滯的關(guān)鍵［14］。Efentakis 等［15］用干法包衣法制備了凝膠塞型脈沖片，即在片心一端包上水不能滲透的材料，另一端用親水凝膠封口形成脈沖塞。考察了凝膠材料種類及用量對TLag的影響，發(fā)現(xiàn)CMC-Na與聚氧乙烯和海藻酸鈉比較有更大的吸水量、更強(qiáng)的膨脹能力和更小的溶蝕速度，所以其具有較好的脈沖釋藥特征。

3 設(shè)計脈沖給藥系統(tǒng)需要考慮的因素

脈沖給藥系統(tǒng)因其獨有的特點，在研發(fā)時需要考慮幾個因素，包括時滯(a predetermined lag time)、胃滯留時間(gastric residence time)、釋放度(release characteristics)和體內(nèi)外相關(guān)性(in vitro-in vivo correlation)等，才能保證其達(dá)到預(yù)先設(shè)計的目標(biāo)。

3.1 時滯 準(zhǔn)確控制時滯，防止突釋效應(yīng)，并在時滯后按照特定劑量釋放藥物，這是研制脈沖給藥系統(tǒng)的難點之一，提高輔料的產(chǎn)品質(zhì)量及新型輔料的研發(fā)，并充分挖掘已有輔料的各種用途，進(jìn)行不同輔料的配伍使用，可為解決此問題提供保障［16］。

3.2 胃滯留時間 胃滯留時間是設(shè)計脈沖給藥系統(tǒng)時需要考慮的另一個重要因素。為了藥物能夠發(fā)揮療效，必須保證制劑在胃腸道有足夠的滯留時間，以防其在未發(fā)揮作用前就達(dá)到小腸遠(yuǎn)端或被排出體外。目前，根據(jù)藥物制劑在體內(nèi)的作用機(jī)制、比重及大小分為生物粘附型胃內(nèi)滯留系統(tǒng)、漂浮型胃內(nèi)滯留系統(tǒng)、膨脹型胃內(nèi)滯留系統(tǒng)等。

3.2.1 生物黏附給藥系統(tǒng) 生物黏附性高分子材料在接觸到胃腸液后能利用靜電吸引、氫鍵作用或與特定部位的特異性結(jié)合而黏附在胃腸黏膜上，以延遲其胃腸排空，從而延長其滯留時間［17］。Miyazaki等［18］對主要組成為醋酸纖維素丁酸酯(CAB)和荷負(fù)電的右旋糖酐衍生物的黏附微球進(jìn)行了對比研究，結(jié)果表明右旋糖酐衍生物能增加微球的黏附力，其微球在胃內(nèi)粘附力較小腸強(qiáng)，50%的微球離開胃中所需的時間為1.42 h。

3.2.2 胃漂浮給藥系統(tǒng) 胃漂浮制劑是根據(jù)流體動力學(xué)平衡原理設(shè)計的具有骨架釋藥特性的制劑，其由藥物和親水凝膠骨架材料及附加劑組成，進(jìn)入胃后在胃內(nèi)環(huán)境的作用下體積膨脹，導(dǎo)致其表觀密度小于胃內(nèi)容物密度，而漂浮于胃液上，使其不受胃排空的影響，并成為長時間駐留于胃的藥物貯庫。鄒豪等［19］制備了99mTc標(biāo)記的漂浮型脈沖釋放膠囊和非漂浮型膠囊，并采用γ-閃爍掃描法監(jiān)測標(biāo)記試劑在健康志愿者體內(nèi)的轉(zhuǎn)運過程。結(jié)果表明，在體內(nèi)漂浮型膠囊較非漂浮型膠囊具有更長的胃滯留時間，前者在體內(nèi)外試驗中的時滯分別為(4.3±0.3)h和(4.0±0.3)h，兩者基本相符。

3.2.3 胃內(nèi)膨脹型給藥系統(tǒng) 胃內(nèi)膨脹型給藥系統(tǒng)是一種在胃內(nèi)體積迅速膨脹，無法通過幽門，從而延長在胃內(nèi)的滯留時間，增加藥物在胃內(nèi)吸收，隨著藥物的釋放，殘留系統(tǒng)不斷溶蝕而被胃排空的給藥系統(tǒng)。這種給藥系統(tǒng)通常含有樹脂或水凝膠材料，可在胃液內(nèi)吸水膨脹至原體積的幾倍或幾十倍［20］。Park等［21］設(shè)計了一種獨特的超級滲水的凝膠系統(tǒng)(SPH)，該系統(tǒng)是在普通凝膠中加入了超級崩解劑Ac-Di-Sol，遇水后的體積可以是干燥時的100倍。SPH中水是通過毛細(xì)作用，從凝膠的毛細(xì)管進(jìn)入的，20 min即可溶脹。這種迅速膨脹可以減小胃排空對片劑釋藥的影響。

3.3 體內(nèi)外相關(guān)性 根據(jù)美國FDA藥品評價和研究中心(CDER)的定義，體內(nèi)外相關(guān)性(in vitro-in vivo correlation，IVIVC)是指用以描述某一制劑的體外特征與體內(nèi)(如血漿藥物濃度或吸收的藥物總量)間相關(guān)關(guān)系的一種預(yù)測性數(shù)學(xué)處理(數(shù)學(xué)模型)。《中國藥典》2010年版指導(dǎo)原則中體內(nèi)外相關(guān)性指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間對應(yīng)的各個時間點回歸，得到直線回歸的相關(guān)系數(shù)符合要求，即可認(rèn)為具有相關(guān)性。只有當(dāng)體內(nèi)外具有相關(guān)性，才能通過體外釋放曲線預(yù)測體內(nèi)情況。體內(nèi)外相關(guān)性的計算方法有依賴室模型的計算方法(如Wanger-Nelson法、Loo-Rigelman法)以及不依賴室模型的計算方法(如卷積分、逆卷積分法)等。評價脈沖制劑體內(nèi)外相關(guān)性，以期實現(xiàn)用體外參數(shù)控制體內(nèi)的釋放，保證工藝的穩(wěn)定性和均勻性。

3.4 釋放度 釋放度是指口服藥物從緩釋制劑、控釋制劑、遲釋制劑及透皮釋藥系統(tǒng)等在規(guī)定的溶劑中釋放的速度和程度。體外釋放度測定一般是模仿制劑在胃腸道內(nèi)的運轉(zhuǎn)狀態(tài)而制定，通常對溫度、攪拌、介質(zhì)pH值和酶等方面進(jìn)行控制。最后制定出合理的體外藥物釋放度，以監(jiān)測產(chǎn)品的生產(chǎn)過程與對產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量控制。脈沖制劑的釋藥數(shù)據(jù)可用一級方程、Higuchi方程、Weibull分布模型、Hixson-Crowell方程、Peppas方程、一級Niegergull方程等擬合，建立累積釋藥百分率與時間(F-t)之間關(guān)系的方程，以相關(guān)系數(shù)(r)最大而均方誤差(MSE)最小為原則確定最佳擬合模型。

4 脈沖給藥系統(tǒng)在臨床上的應(yīng)用

目前國內(nèi)外研究的脈沖給藥系統(tǒng)主要用于治療具有晨發(fā)性癥狀的疾病，如哮喘、心絞痛、心肌梗塞和腦梗塞、糖尿病、消化道潰瘍、過敏性鼻炎、關(guān)節(jié)炎等。

4.1 哮喘 支氣管哮喘多在夜間發(fā)生，凌晨肺的通氣功能最差，常出現(xiàn)明顯的低血氧，情況嚴(yán)重時會導(dǎo)致猝死，睡前服用氨茶堿及其他平喘藥的脈沖制劑，經(jīng)過3～5 h的時滯，即可在發(fā)作時發(fā)揮療效。郭濤等［22］應(yīng)用硫酸沙丁胺醇脈沖片治療哮喘，體外釋放結(jié)果表明，所制備的脈沖片劑能使主藥硫酸沙丁胺醇在(226±12)min時得到脈沖釋放，在體內(nèi)用藥4～5 h時達(dá)到有效治療濃度，從而達(dá)到利用時辰治療學(xué)原理治療哮喘的目的。楊正管等［23］研制茶堿2次脈沖釋藥微丸，第1次脈沖釋藥在45 min內(nèi)達(dá)到理想溶出度，體內(nèi)滯留3.5 h開始第2次脈沖釋藥，之后3 h釋藥達(dá)到80%?；颊咄?0時服藥，可有效預(yù)防哮喘的晚間發(fā)作，減少患者痛苦。

4.2 心絞痛 心絞痛的發(fā)作有晝夜節(jié)律的特點，睡醒時患者體內(nèi)的兒茶酚胺水平增高，心絞痛最易發(fā)生。不穩(wěn)定型心絞痛以7時～12時為發(fā)作高峰期;穩(wěn)定型心絞痛以6時～10時為發(fā)作高峰;變異型心絞痛多發(fā)生于休息時間，以2時～6時為發(fā)作高峰期?？剐慕g痛的藥物要求能適應(yīng)發(fā)病的節(jié)律性特點，提供相應(yīng)節(jié)律性的有效血藥濃度。不穩(wěn)定型心絞痛一般6時給藥;穩(wěn)定型心絞痛主張6 h用藥一次;變異型心絞痛建議用脈沖制劑［24］。孫學(xué)惠等［25］用壓制包衣技術(shù)制備單硝酸異山梨酯定時脈沖控釋片并進(jìn)行了家犬體內(nèi)藥動學(xué)研究，結(jié)果表明:體外制劑在約3 h后開始釋藥，4 h內(nèi)釋藥大于80%;家犬體內(nèi)有顯著的定時釋放作用，在給藥約2.63 h后開始釋藥，約5.33 h后達(dá)峰，夜發(fā)性或晨發(fā)性心絞痛患者臨睡前服藥，服藥后3 h開始釋藥，5～6 h達(dá)峰，可有效預(yù)防和治療心絞痛，并能提高患者的依從性。吳芳等［26］用灌注法制備非滲透性膠囊體，用濕法制粒壓片法制備含藥片和溶蝕塞，將填充劑和含藥片用溶蝕塞密封在非滲透性膠囊體中制備磷酸川芎嗪(TMPP)脈沖塞膠囊，對其在犬體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和釋放進(jìn)行了γ2射線顯影研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)體外時滯為5～6 h的脈沖塞膠囊中的釋藥片，在犬體內(nèi)的崩解釋藥時滯均為4～5 h，約50 min內(nèi)崩解完畢，可以達(dá)到治療夜發(fā)性或晨發(fā)性心絞痛的目的。

4.3 消化道潰瘍 人體胃酸分泌在晚上10時有一個高峰，此時抑制胃酸分泌能顯著地提高臨床治療胃及十二指腸潰瘍的效果。陳燕忠等［27］通過濕法制粒、包衣后制得法莫替丁速釋微丸;后將上述微丸用羥丙基甲基纖維素溶液包衣，然后用外層包衣液(由乙基纖維素及致孔劑組成)包衣，得法莫替丁脈沖控釋微丸。將上述兩種微丸按比例混合裝入膠囊，可得法莫替丁脈沖膠囊，由體內(nèi)試驗可知，給藥后血濃經(jīng)時曲線呈雙峰現(xiàn)象，近似于口服兩次劑量的普通片，早上8時服藥，晚上10時血藥濃度達(dá)峰值，從而起到夜間抑制胃酸分泌的目的。

4.4 自身免疫性疾病 糖皮質(zhì)激素可以使風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性動脈周圍炎、皮肌炎及腎病綜合征等自身免疫性疾病的病情有不同程度的緩解。但長期使用可使腎上腺皮質(zhì)萎縮，并出現(xiàn)許多其他的不良反應(yīng)。體內(nèi)糖皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，其血濃度從清晨4時開始上升，6時到8時最高，然后開始下降，22時至凌晨1時為最低。每日晨或隔日晨給藥，選擇口服脈沖制劑，以減少長期用藥對腎上腺皮質(zhì)的抑制，避免撤藥綜合征的發(fā)生［28］。郭濤等［29，30］采用水溶脹性材料為內(nèi)包衣溶脹層，乙基纖維素水分散體為外包衣控釋層制備雙氯芬酸鈉脈沖控釋微丸，當(dāng)內(nèi)包衣層增重為11%和外包衣層增重脹層為17%時，體外釋放時滯時間(釋放10%的時間)為4 h，脈沖釋藥時間(從釋放10%到80%所需時間)為1.5 h，可以晚上臨睡前服用，次日凌晨釋藥，達(dá)到對多在凌晨發(fā)作的關(guān)節(jié)炎的治療目的。

5 脈沖制劑的主要劑型及制備方法

口服脈沖給藥系統(tǒng)大多數(shù)屬于包衣膜控制脈沖釋藥時間的類型，劑型大多數(shù)為膠囊劑、微丸和片劑等。中藥(單方或復(fù)方)制劑成分復(fù)雜，大部分制劑有效成分不明確，因此目前中藥脈沖制劑通常選擇一個或幾個已知活性成分、代表性成分或主要化學(xué)成分為指標(biāo)，考察其體外釋放及體內(nèi)代謝行為，以此代表中藥制劑的釋藥行為。

5.1 膠囊 脈沖膠囊主要由不溶性膠囊及其口部裝填的水凝膠塞組成當(dāng)該釋藥系統(tǒng)進(jìn)入胃腸道后，水凝膠塞吸水膨脹，在一定時間后離開囊體，藥物則從囊體中快速釋放出來。但由于其時滯重現(xiàn)性不好，因此，目前溶蝕塞的脈沖釋藥系統(tǒng)研究較多。胡文靜等［31］用灌注法制備非滲透性膠囊體，粉末直接壓片法壓制蓋塞片，濕法制粒制備含藥速崩片，將速崩片用蓋塞片密封于非滲透性膠囊體內(nèi)制備脈沖塞膠囊。釋藥時滯只與蓋塞片有關(guān)系，而與含藥片無關(guān)。在蓋塞片溶蝕完前含藥片能始終保持完整。當(dāng)膠囊進(jìn)入體內(nèi)后，消化液首先將囊帽溶解，再緩慢溶蝕暴露出來的蓋塞片，待其被溶蝕完全后，藥物迅速從膠囊中釋放出來，從而達(dá)到脈沖釋藥的效果。安娜［32］以海藻酸鈉和乳糖為材料，制備了直徑6.0 mm的栓塞片，可將水不溶性膠囊開口嚴(yán)密堵住，將含藥速崩片用栓塞片密封于膠囊體內(nèi)制備脈沖塞膠囊，在栓塞片完全溶蝕前保證含藥速崩片干燥完整;兩次釋藥時滯分別為(6.08±0.092)h和(18.20±0.098)h，兩次時滯后藥物釋放速率分別為(102.02±0.21)%/h和(39.89±0.24)%/h。表明栓塞片的溶蝕可以控制釋藥時滯，該雙脈沖膠囊能夠?qū)崿F(xiàn)雙脈沖釋放。

5.2 微丸 將主藥與填充劑混合后加粘合劑制成軟材，制得速釋微丸;再將上述微丸外層噴上包衣液(如水不溶性材料乙基纖維素)和致孔劑(丙烯酸樹酯等)而制得微丸。使用時體液中的水向微丸內(nèi)部擴(kuò)散，水合膨脹作用使控釋膜脹破而使藥物釋出。劉偉芬等［33］采用流化床底噴包衣方法對含藥微丸進(jìn)行溶脹層和控釋層的包衣制備硝苯地平脈沖釋放微丸。溶脹層中 PVPP濃度為8%，溶脹層增重25%，控釋層增重34%。7、8、9 h微丸累積釋藥百分?jǐn)?shù)分別為4.9%、46.3%、95.2%。梁雪丹［34］采用流化床包衣，HPMC和 Surelease為溶脹材料，以Surelease為控釋材料，成功制備具有3～5 h藥物釋放時滯的丹參酮ⅡA脈沖微丸。該丹參酮ⅡA脈沖微丸根據(jù)雙層膜崩解原理制備，實現(xiàn)了3～5 h的延遲釋藥，且藥物釋放時滯隨溶脹控釋層中Surelease比例的增加而增加。另外，控釋層增重的提高也可有效地延長藥物的釋放時滯，其最佳增重范圍為30% ～40%。

5.3 片劑 片劑是口服脈沖控釋制劑中研究較多的一種劑型，制備方法有干壓包衣法、流化床包衣法等。我國研究中最常用的制備方法為干壓包衣法。屈勇等［35］以羥丙基甲基纖維素(HPMC)為主要骨架材料，采用壓制包衣技術(shù)制備了丹參脈沖控釋片，以丹參素為指標(biāo)成分，考察了丹參體外釋放行為，結(jié)果該制劑在體外延遲釋藥時間4～4.5 h，釋藥達(dá)到50%，5 h左右基本釋藥完全，表明丹參口服脈沖控釋片在體外具有明顯的脈沖釋藥特性。逄鳳娟等［36］以丙烯酸樹脂水分散體(Eudragit RS 30D)為包衣材料，制備鹽酸偽麻黃堿脈沖控釋小片。通過體外釋放度考察，結(jié)果表明當(dāng)隔離層質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%、控釋層質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%、CMS-Na用量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%，脈沖控釋小片的時滯為6 h，體外具有脈沖釋藥特性。

6 結(jié)語

隨著時辰生物學(xué)和時辰藥理學(xué)的不斷發(fā)展，符合生物節(jié)律的制劑開發(fā)已成為制劑工作者研究的重點，脈沖制劑用于藥物傳遞系統(tǒng)有著廣闊的應(yīng)用前景。國外已對化學(xué)藥物脈沖給藥系統(tǒng)進(jìn)行了深入的研究，并有此類藥物制劑上市。中醫(yī)擇時用藥理論源遠(yuǎn)流長，但中藥脈沖給藥系統(tǒng)起步較晚，雖然已有部分研究但還僅處于實驗室研究階段。

脈沖給藥系統(tǒng)在中藥方面的應(yīng)用瓶頸主要有以下幾點:一是由于受到體內(nèi)外模型選擇的限制，大多數(shù)中藥脈沖給藥系統(tǒng)只是體外釋放效果良好，體內(nèi)外結(jié)果缺乏相關(guān)性;二是中藥尤其是中藥復(fù)方成分復(fù)雜，即使以某一種或某幾種成分作為控釋指標(biāo)，這些成分也難以達(dá)到同步釋放;三是中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明確，經(jīng)過一定時滯后到達(dá)釋放時間，即使指標(biāo)成分釋放完全，但其他有效成分不一定釋放完全，使得各成分間的配比發(fā)生了變化，不能很好發(fā)揮療效。

由于中藥在開發(fā)成脈沖給藥制劑方面的以上困難無法解決，加之國家也沒有相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，所以新藥審評中心一般不會批準(zhǔn)中藥脈沖給藥制劑上市，因此研究者以后應(yīng)致力于中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究，弄清中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ);采用新技術(shù)盡可能使中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)達(dá)到同步釋放;建立合適的體內(nèi)外模型，提高其體內(nèi)外相關(guān)性。此外應(yīng)引入、借鑒現(xiàn)代制劑技術(shù)，研究構(gòu)建中藥脈沖給藥系統(tǒng)的理論體系，開發(fā)中藥脈沖給藥新劑型，充分發(fā)揮中醫(yī)“擇時用藥”特色優(yōu)勢，為中藥走向世界奠定基礎(chǔ)。

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