申國(guó)慶

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院，南京 210042

根據(jù)衛(wèi)生部 《抗菌藥物臨床使用管理辦法》的要求，醫(yī)院每月都要對(duì)使用抗菌藥物的處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并作點(diǎn)評(píng)分析，有效地促進(jìn)了臨床抗菌藥物使用的規(guī)范性。然而，點(diǎn)評(píng)面對(duì)超說(shuō)明書(shū)使用情況也讓藥師感受到專(zhuān)業(yè)壓力和學(xué)習(xí)的緊迫性。本文就涉及的問(wèn)題試論如何應(yīng)對(duì)藥物臨床應(yīng)用的特殊需求。

1 積累藥品未注冊(cè)用法的文獻(xiàn)資料，深化老藥新用

一般而言，藥品說(shuō)明書(shū)是指導(dǎo)臨床正確使用該藥的技術(shù)性資料，其所載內(nèi)容是經(jīng)過(guò)國(guó)家食品藥品監(jiān)管部門(mén)審核批準(zhǔn)后而獲得法定地位的，是一種廣義的法律文書(shū)，也是處方點(diǎn)評(píng)的主要依據(jù)。在處方分析中常遇到的問(wèn)題是有些疾病診斷與所使用的抗菌藥物的抗菌譜或適應(yīng)癥不相符合，按常規(guī)似乎屬無(wú)指證使用抗菌藥，如按說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥判斷為“不合格處方”，與臨床用藥產(chǎn)生分歧。以皮膚病為例，銀屑病是一種角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖的炎癥性皮膚病，不屬感染疾病，但在治療中使用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物克拉霉素不在少數(shù)。又如，發(fā)病機(jī)理完全與感染無(wú)關(guān)的硬皮病，則使用四環(huán)素類(lèi)抗菌藥物多西環(huán)索與其他藥物配伍一起治療。這些均屬超說(shuō)明書(shū)范圍使用藥物。

這種情況，科學(xué)、客觀的評(píng)價(jià)尤為重要，正確評(píng)定會(huì)促進(jìn)臨床治療用藥研究的深入，反之固守成規(guī)則臨床醫(yī)學(xué)就沒(méi)有突破。關(guān)鍵是需要支撐的依據(jù)，這就要引入“藥品未注冊(cè)用法”這一概念。從老藥新用中我們知道了說(shuō)明書(shū)的注冊(cè)信息不一定代表該類(lèi)藥物目前的治療信息，而醫(yī)學(xué)是一個(gè)不斷探究前行的學(xué)科，尋找更先進(jìn)的治療手段以獲得更為滿(mǎn)意的治療效果為醫(yī)生的職業(yè)追求。故此，臨床醫(yī)生常會(huì)根據(jù)臨床實(shí)踐文獻(xiàn)報(bào)道等超越說(shuō)明書(shū)范圍使用藥物。美國(guó)FDA將此稱(chēng)之為藥品未注冊(cè)用法。定義為通過(guò)臨床實(shí)踐、專(zhuān)業(yè)討論或文獻(xiàn)報(bào)道所獲得，并予注冊(cè)前在臨床上適用。盡管我國(guó)目前還沒(méi)有此項(xiàng)規(guī)定，但國(guó)際學(xué)科前沿的學(xué)術(shù)成果必然會(huì)用到臨床并在臨床上反復(fù)被論證。醫(yī)院藥學(xué)人員則須對(duì)新的藥品未注冊(cè)用法主動(dòng)與臨床醫(yī)生交流，獲取臨床應(yīng)用依據(jù)及治療反饋，查找文獻(xiàn)，了解疾病研究和臨床治療藥物的應(yīng)用進(jìn)展，建立藥品未注冊(cè)用法資料檔案，做好處方分析的信息積累，從容把握處方點(diǎn)評(píng)分析的質(zhì)和度。

2 關(guān)注抗菌藥物非抗菌特性及其機(jī)理

臨床抗菌藥物無(wú)注冊(cè)用法主要是利用其非抗菌的抗炎特性、用于非感染疾病的治療。這類(lèi)研究始于20世紀(jì)70年代初期[1]，后被越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)與臨床研究所證實(shí)，并在各臨床學(xué)科較廣泛的應(yīng)用。如四環(huán)素為一類(lèi)很老的廣譜抗感染藥，隨著新抗生素的不斷問(wèn)世，現(xiàn)已很少使用。而近年來(lái)研究則發(fā)現(xiàn)其還有抑制炎癥，參與免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖、血管生成的過(guò)程[2]等作用。使之在較多難治性非感染疾病中表現(xiàn)著不凡的診療作用，成為皮膚科臨床大皰性類(lèi)天皰瘡、營(yíng)養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥、毛細(xì)血管擴(kuò)張等病的治療藥物。

臨床使用較廣泛的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐和深入的藥理研究，發(fā)現(xiàn)其具有14、15元環(huán)的抗生素除具有抗菌作用外，還表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗炎和免疫調(diào)節(jié)活性、抗肺纖維化作用、抗菌膜及促胃腸動(dòng)力作用。在呼吸科應(yīng)用紅霉素已經(jīng)作為彌漫性泛細(xì)支氣管炎的基本療法，其非抗菌特性使原來(lái)預(yù)后極差成為預(yù)后良好的疾病[3]。皮膚專(zhuān)科利用克拉霉素的抗炎和抗菌的雙重作用機(jī)制，用于治療與遺傳、免疫、感染等多因素相關(guān)的銀屑病[4]。這些有臨床研究和確切數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，可作為抗菌藥在非感染疾病使用的學(xué)術(shù)支撐依據(jù)，處方點(diǎn)評(píng)可以給予認(rèn)可；但前提是應(yīng)通過(guò)醫(yī)院藥物治療學(xué)委員會(huì)抗菌藥物管理專(zhuān)家的認(rèn)定，建立醫(yī)院相應(yīng)文件檔案，明確藥物擴(kuò)展應(yīng)用病種，嚴(yán)格控制，避免借此作為濫用抗菌藥物的理由。

判斷是否濫用藥物需要了解使用劑量，一般抗菌作用與抗炎作用之間有量差特點(diǎn)，從目前有關(guān)研究資料看，抗炎作用多小于抗菌劑量。如紅霉素對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)的作用就存在量效關(guān)系，低于抗感染劑量可刺激胃竇小腸收縮，產(chǎn)生移行性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波（MMCⅡ相）；而使用抗感染劑量則會(huì)對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)的影響表現(xiàn)多樣性，可產(chǎn)生胃腸運(yùn)動(dòng)紊亂。口服紅霉素40 mg，每天3次，慢性假性腸梗阻可減輕腹脹、腹痛等不適，并增加食欲。呼吸學(xué)科大量臨床研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期低劑量口服紅霉素，可減輕彌漫性泛細(xì)支氣管炎患者的呼吸道炎癥，減少各種細(xì)菌的感染，改善肺功能，延長(zhǎng)患者的壽命[5]。另外，就使用療程而言，抗感染療程較短，抗炎作用一般較長(zhǎng)，以抗菌劑量進(jìn)行抗炎治療會(huì)引起菌群紊亂。惟一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的亞抗微生物劑量的多西環(huán)素（40 mg·d-1）就是作為抗炎治療酒渣鼻的四環(huán)素族藥物，使用時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月，低于常規(guī)的100 mg的劑量。該劑量的多西環(huán)素經(jīng)過(guò)雙盲對(duì)照研究顯示，只有抗炎作用，不會(huì)引起耐藥和菌群失調(diào)[6]。合適的非抗菌特性與疾病的量效關(guān)系將會(huì)有不斷探究的報(bào)道見(jiàn)諸于世，需要密切關(guān)注。

3 重視細(xì)胞色素P450與藥物相互作用

細(xì)胞色素P450（CYP450）在聯(lián)合用藥中的彼此代謝影響為醫(yī)藥界所關(guān)注，其誘導(dǎo)或抑制都可能引起未知的反應(yīng)。酶的誘導(dǎo)可增加生物轉(zhuǎn)化率，從而降低藥物的濃度，使藥物作用降低；若代謝形成活性藥物則可增加藥物的作用或毒性；酶的抑制可增加藥物的濃度，延長(zhǎng)藥理作用時(shí)間，引起藥物毒性反應(yīng)的增加。目前抗菌藥物處方分析基本側(cè)重于抗菌譜與所致疾病菌群是否相符以及幾種抗菌藥物聯(lián)用有無(wú)拮抗與濫用等問(wèn)題，對(duì)抗菌藥物與其他非抗菌藥物聯(lián)用可能存在代謝方面的潛在危害較易忽視?？咕幬锾幏街袝?huì)不經(jīng)意的出現(xiàn)不合理的聯(lián)合用藥，如抗過(guò)敏藥咪唑斯汀與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素克拉霉素合用，糖皮質(zhì)激素甲潑尼龍與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素聯(lián)合應(yīng)用。臨床治療為增加抗炎效果同時(shí)達(dá)到防止繼發(fā)感染目的，而不知曉克拉霉素與咪唑斯汀合用，兩藥都需經(jīng)過(guò)肝CYP4503A同功酶代謝，克拉霉素則為CYP4503A的強(qiáng)抑制劑。盡管咪唑斯汀有兩種代謝途徑，一部分經(jīng)肝臟以葡萄糖醛酸化代謝，一部分通過(guò)細(xì)胞色素CYP4503A4酶形成羥基化代謝產(chǎn)物，但長(zhǎng)期聯(lián)合使用，會(huì)造成咪唑斯汀血漿濃度升高，引發(fā)高濃度時(shí)對(duì)心臟的不良影響。同理，甲潑尼龍也經(jīng)CYP4503A代謝，與克拉霉素合用必然存在甲潑尼龍副作用的增加，則存在一定的安全隱患。

因此，熟悉細(xì)胞色素P450的藥理知識(shí)有助于減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生，對(duì)保證安全有效用藥具有重要應(yīng)用價(jià)值?？梢愿鶕?jù)藥物的肝酶代謝機(jī)理，向臨床推薦不經(jīng)肝酶代謝而藥理作用相同的藥品或不同酶學(xué)代謝的同類(lèi)藥品，揚(yáng)長(zhǎng)避短，提高用藥的合理性，增強(qiáng)臨床用藥的安全性。

總之，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展日新月異，臨床疾病的治療藥物的使用將越來(lái)越多樣化。借助抗菌藥物處方點(diǎn)評(píng)與分析，為藥師及時(shí)了解疾病的藥物治療進(jìn)展、增進(jìn)與臨床交流溝通提供了很好的平臺(tái)和專(zhuān)業(yè)深化的機(jī)會(huì)；不斷帶著問(wèn)題學(xué)習(xí)，加強(qiáng)知識(shí)更新和信息積累，相信藥師在臨床抗菌藥物使用管理上將大有作為。

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