王聞珠

江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心，南京 210002

滴眼劑系指由藥物與適宜輔料制成的供滴入眼內(nèi)的無菌液體制劑，是臨床上使用較多的一種眼用制劑，含量、可見異物、滲透壓摩爾濃度、pH值、無菌等是其重要的質(zhì)量指標(biāo)。正因?yàn)檠塾弥苿┯盟幉课坏奶厥庑?，目前?duì)其質(zhì)量、安全性要求已逐漸向注射劑方向發(fā)展[1]。

自《中國藥典》（2010年版）和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂，簡(jiǎn)稱新版GMP）實(shí)施以來，如何確保眼用制劑的無菌性以及多劑量眼用制劑采用無菌工藝生產(chǎn)的必要性等問題一直是眼用制劑生產(chǎn)企業(yè)最為關(guān)注的焦點(diǎn)。隨著2012年4月國家食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)眼用制劑實(shí)施新版GMP期限的進(jìn)一步明確，大多數(shù)滴眼劑生產(chǎn)企業(yè)已開始著手進(jìn)行實(shí)施新版GMP的改造。筆者曾參加了江蘇省20多家眼用制劑生產(chǎn)企業(yè)的專題調(diào)研，了解到相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)的基本情況以及實(shí)施新版GMP面臨的一些普遍和共性的問題，現(xiàn)從技術(shù)和法規(guī)角度，從滴眼劑按照無菌工藝生產(chǎn)的必要性、實(shí)施新版GMP面臨的問題等方面做一簡(jiǎn)要探討，旨在為滴眼劑生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施新版GMP提供參考。

1 按照無菌工藝生產(chǎn)滴眼劑的必要性

1.1 法規(guī)規(guī)定

新版GMP附錄1明確規(guī)定，無菌藥品是指法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，而《中國藥典》（2010年版）眼用制劑通則中明確規(guī)定，滴眼劑為一無菌制劑，并要求進(jìn)行無菌項(xiàng)目的檢查并符合規(guī)定?！端幤稧MP指南》無菌藥品分冊(cè)中明確將滴眼劑的生產(chǎn)納入按無菌藥品管理的范疇，并強(qiáng)調(diào)采用無菌工藝來減少可能引起的微粒、微生物和內(nèi)毒素的潛在污染[2]。

1.2 眼部用藥要求

眼睛是人體最重要的感覺器官，對(duì)眼睛任何程度的損傷和刺激，都會(huì)使人的生活、學(xué)習(xí)、工作受到影響。2006年博士倫、眼力健公司生產(chǎn)的眼用護(hù)理液發(fā)生的一系列染菌事件也給業(yè)界敲響了警鐘[3]:作為直接作用于眼部的滴眼劑，其無菌要求是關(guān)系到藥品質(zhì)量、確?；颊哂盟幇踩闹匾|(zhì)量指標(biāo)。

無菌藥品的生產(chǎn)工藝一般分為最終滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝。由于目前滴眼劑瓶材質(zhì)多為低密度聚乙烯、聚丙烯、聚酯類等，在高溫下易變形，因此滴眼劑一般不能采用最終滅菌工藝，需要采用非最終滅菌的無菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)。

2 滴眼劑實(shí)施新版GMP的現(xiàn)狀及面臨的問題

2.1 人員素質(zhì)

對(duì)于無菌藥品的生產(chǎn)而言，人員的態(tài)度和素質(zhì)是實(shí)施GMP的關(guān)鍵，尤其對(duì)采用無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品。從調(diào)研情況看，全省18家滴眼劑生產(chǎn)企業(yè)中，60%的企業(yè)未生產(chǎn)過無菌藥品，僅20%的企業(yè)生產(chǎn)過非最終滅菌的無菌藥品，大多數(shù)滴眼劑生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員無菌保證意識(shí)較薄弱，對(duì)無菌操作的高風(fēng)險(xiǎn)性認(rèn)識(shí)不足。甚至尚有部分企業(yè)認(rèn)為對(duì)于多劑量的非創(chuàng)傷用滴眼劑，因產(chǎn)品內(nèi)加有抑菌劑且產(chǎn)品在普通環(huán)境下多次使用，沒必要按照無菌藥品進(jìn)行管理。

2.2 廠房設(shè)施和設(shè)備

我省目前滴眼劑的制備工藝主要有3種:一是采用進(jìn)口的吹灌封一體機(jī)（制瓶、灌藥、封口）在萬級(jí)背景下進(jìn)行生產(chǎn)；二是進(jìn)口無菌滴眼劑瓶在B+A的環(huán)境下進(jìn)行無菌灌裝；三是外購內(nèi)包材在十萬級(jí)、萬級(jí)或萬級(jí)背景下的局部百級(jí)環(huán)境下進(jìn)行灌裝，還有部分企業(yè)的滴眼劑生產(chǎn)線與其他非無菌藥品如滴耳劑、滴鼻劑共線生產(chǎn)。由于前兩種生產(chǎn)方式投資大、生產(chǎn)成本較高，我省約90%的企業(yè)采用第三種制備工藝生產(chǎn)，雖然藥液也經(jīng)除菌過濾，但并不符合新版GMP中關(guān)于無菌產(chǎn)品生產(chǎn)的相關(guān)要求。也有部分企業(yè)反映，在萬級(jí)背景下的局部百級(jí)環(huán)境下生產(chǎn)的產(chǎn)品，按照《中國藥典》（2010年版）進(jìn)行無菌檢查也符合規(guī)定，但由于無菌檢查為抽樣檢查，微生物污染在藥品中并非均勻分布，而且用于無菌檢查的培養(yǎng)基又有一定的選擇性，檢查結(jié)果往往不能代表整批產(chǎn)品的微生物污染情況，用無菌檢查結(jié)果評(píng)價(jià)整批產(chǎn)品的無菌性則存在局限性。

此外，還有個(gè)別企業(yè)的滴眼劑尚未開展無菌檢查工作，甚至還不具備無菌檢查室等硬件設(shè)施和設(shè)備。

2.3 內(nèi)包材

滴眼劑瓶為直接接觸藥品的包裝材料，國內(nèi)的生產(chǎn)環(huán)境一般在三十萬級(jí)、十萬級(jí)或萬級(jí)背景下，無菌、可見異物等難以達(dá)到《中國藥典》（2010年版）的無菌要求；由于材質(zhì)限制又不耐受濕熱或干熱滅菌，大多數(shù)企業(yè)采用注射用水清洗、隧道烘箱低溫烘干、臭氧滅菌等工藝處理，難以保證內(nèi)包材的無菌。最近也有不少企業(yè)嘗試采用輻照滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌等方式對(duì)內(nèi)包材進(jìn)行滅菌處理，但未對(duì)其滅菌工藝進(jìn)行充分的確認(rèn)和驗(yàn)證，亦未對(duì)輻照劑量、環(huán)氧乙烷滅菌后殘留量等進(jìn)行檢測(cè)，未對(duì)滅菌后的包材存放的有效期限和在無菌生產(chǎn)環(huán)境下包材的轉(zhuǎn)移條件等進(jìn)行確認(rèn)。

2.4 原輔料

用于生產(chǎn)滴眼劑的原輔料主要有化學(xué)藥品、中藥細(xì)粉、生物制品以及滲透壓、pH值調(diào)節(jié)劑、抑菌劑等，大多為普通級(jí)別原輔料。目前，大多數(shù)企業(yè)未在對(duì)物料進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)上建立微生物限度標(biāo)準(zhǔn)，亦未對(duì)除菌過濾前的微生物負(fù)荷（污染水平）進(jìn)行監(jiān)控；部分原料如中藥細(xì)粉的滅菌工藝尚在建立和研究中[1]。

抑菌劑是廣泛使用在多劑量滴眼劑產(chǎn)品中的一種輔料，用于降低藥品開封后、反復(fù)使用過程中被微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。常用的抑菌劑主要有硫柳汞、苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、羥苯乙酯等[4]，其主要是通過干擾微生物有機(jī)體的產(chǎn)生、繁殖和新陳代謝來發(fā)揮抑菌作用[5]。但不少企業(yè)對(duì)抑菌劑的使用存在一定的認(rèn)識(shí)誤區(qū)，如把抑菌劑和滅菌劑等同起來，認(rèn)為加入抑菌劑后就不必進(jìn)行生產(chǎn)全過程中的無菌控制；對(duì)抑菌劑的安全性和有效性認(rèn)識(shí)和研究不充分，僅關(guān)注其抑菌作用，未重視其在臨床使用中的毒性反應(yīng)及對(duì)眼組織的損傷[5]等安全性問題。

3 建 議

3.1 加強(qiáng)人員的培訓(xùn)和考核

加強(qiáng)滴眼劑企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員的新版GMP、無菌操作技能、微生物學(xué)、更衣技術(shù)、污染控制等的培訓(xùn)，使其充分地認(rèn)識(shí)到無菌操作的重要性，并始終按照無菌技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)操作；對(duì)進(jìn)入高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)進(jìn)行關(guān)鍵操作的人員，應(yīng)進(jìn)行資質(zhì)確認(rèn)、更衣確認(rèn)以及無菌區(qū)行為規(guī)范等一系列理論和實(shí)踐的考核，待合格后方可獨(dú)立進(jìn)行關(guān)鍵操作，并定期通過如培養(yǎng)基模擬灌裝、日常的微生物監(jiān)控等評(píng)估。通過培訓(xùn)和考核，促進(jìn)企業(yè)相關(guān)人員建立良好的質(zhì)量保證意識(shí)，規(guī)范無菌操作行為，正確認(rèn)識(shí)和處理生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)的任何偏差等。

3.2 加強(qiáng)內(nèi)包材的管理

一是嚴(yán)格供應(yīng)商審查，加強(qiáng)滴眼劑瓶的源頭管理。要求供應(yīng)商的生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)與產(chǎn)品的生產(chǎn)流程、生產(chǎn)環(huán)境及質(zhì)量要求相適應(yīng)，如瓶體至少在十萬級(jí)的潔凈環(huán)境下成型、在百級(jí)層流下收集和包裝等；與供應(yīng)商簽訂書面的質(zhì)量協(xié)議，明確滴眼劑瓶的質(zhì)量控制要求，如控制原料中的異物及熔融在滴眼劑瓶上的燒焦黑點(diǎn)的數(shù)量和大小、確認(rèn)內(nèi)包材包裝的密封性、明確內(nèi)包裝形式及運(yùn)輸過程中的注意事項(xiàng)等。

二是選擇適合的滅菌方式。不管是企業(yè)自行滅菌還是委托相關(guān)單位進(jìn)行，不管是采用環(huán)氧乙烷還是輻射滅菌等滅菌方式，均應(yīng)對(duì)滅菌設(shè)備及滅菌工藝進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證，確認(rèn)其滅菌效果；在滅菌過程中，不僅要監(jiān)控滅菌工藝參數(shù)、監(jiān)測(cè)滅菌劑的殘留物，還應(yīng)考慮到對(duì)操作人員的安全和環(huán)境等的保護(hù)問題。由于內(nèi)包材的滅菌方式會(huì)影響到產(chǎn)品的質(zhì)量指標(biāo)，如玻璃酸鈉滴眼液內(nèi)包材若采用電子束輻射滅菌會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品的黏度下降，因此還須進(jìn)行相容性試驗(yàn)，確認(rèn)滅菌方式不會(huì)對(duì)藥液的黏度、含量、穩(wěn)定性等質(zhì)量指標(biāo)產(chǎn)生影響。

三是加強(qiáng)制劑生產(chǎn)中的質(zhì)量控制。隨著潔凈級(jí)別提高，以“分層脫包裝”的方式進(jìn)入A級(jí)區(qū)，采用經(jīng)除菌過濾的去離子風(fēng)吹洗的方法，去除塑料容器內(nèi)的帶電異物，并通過驗(yàn)證確認(rèn)清洗的效果及包材存放的有效期限。

3.3 加強(qiáng)生產(chǎn)和使用環(huán)節(jié)中的無菌控制

一是通過規(guī)范人員的無菌操作、控制所用原輔料微生物污染水平和內(nèi)包材的清洗、滅菌、轉(zhuǎn)運(yùn)以及監(jiān)控生產(chǎn)環(huán)境等，確保產(chǎn)品的無菌性，并通過定期的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)進(jìn)行確認(rèn)。

二是關(guān)注產(chǎn)品的密封性，如選擇滴眼劑瓶時(shí)，應(yīng)選擇瓶體口部和瓶嘴的插入部以及瓶蓋擰緊時(shí)瓶嘴和瓶蓋內(nèi)頂部凸出部吻合度較好的內(nèi)包材；生產(chǎn)過程中應(yīng)通過進(jìn)行開瓶扭矩的測(cè)試和真空泄露檢測(cè)試驗(yàn)，確認(rèn)產(chǎn)品的密閉性；必要時(shí)，通過加裝有CCD探頭的自動(dòng)剔除裝置，將生產(chǎn)過程中密封性不符合要求的產(chǎn)品進(jìn)行自動(dòng)剔除。

三是規(guī)范滴眼劑正確的使用方法，如用藥前要先行洗手，用藥時(shí)不要使眼藥水瓶口接觸眼瞼及睫毛[6]；使用完畢應(yīng)及時(shí)擰緊瓶蓋，盡可能避免使用環(huán)節(jié)的二次污染。

3.4 規(guī)范抑菌劑的使用和質(zhì)量控制

《中國藥典》（2010年版）新增的附錄ⅪⅩ N“抑菌劑效力檢查法指導(dǎo)原則”中明確規(guī)定，制劑中抑菌劑的量應(yīng)為最低有效量，其有效濃度應(yīng)低于對(duì)人體有害的濃度。對(duì)于添加抑菌劑的滴眼劑，不僅要重視其臨床使用產(chǎn)生的眼表毒性等副作用，還要關(guān)注抑菌劑的種類和用量，按照藥典抑菌劑效率檢查的方法確定抑菌劑的最小有效濃度，并對(duì)其含量進(jìn)行測(cè)定，確保使用的抑菌劑濃度最低但又能發(fā)揮其抑菌作用。因此，企業(yè)有必要將滴眼劑中抑菌劑的含量測(cè)定方法及限度標(biāo)準(zhǔn)列入產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并將產(chǎn)品的抑菌效力檢查納入產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃內(nèi)。

近幾年，國內(nèi)外均有一些不添加抑菌劑的多劑量滴眼劑上市，主要為抗生素類眼用制劑，如左氧氟沙星滴眼液，這類制劑從根本上消除了抑菌劑對(duì)眼睛的損害，將成為滴眼劑今后可能的發(fā)展趨勢(shì)[7]。

綜上所述，從調(diào)研情況看，目前大多數(shù)滴眼劑生產(chǎn)企業(yè)要達(dá)到新版GMP無菌藥品的標(biāo)準(zhǔn)，將面臨對(duì)廠房設(shè)施、設(shè)備等進(jìn)行全方位的改造，生產(chǎn)工藝和內(nèi)包材滅菌工藝等的變更，相關(guān)管理文件的建立，人員的培訓(xùn)等，故資金的投入和管理成本的增加與滴眼劑本身能產(chǎn)生的利潤相差較大，建議相關(guān)部門在技術(shù)指導(dǎo)、注冊(cè)批準(zhǔn)、藥品定價(jià)等多個(gè)環(huán)節(jié)加以支持，同時(shí)鼓勵(lì)企業(yè)加大研發(fā)力度，優(yōu)化產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，使更多療效確切、安全性高的滴眼劑用于臨床。

[1]趙紅菊，趙雙春.眼用制劑執(zhí)行GMP（2010）面臨問題分析[J]. 機(jī)電信息，2012，11（329）:17-9.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.無菌藥品:藥品GMP指南 [S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2011:1.

[3]寧黎麗，邵 穎.對(duì)眼用制劑無菌要求和滅菌工藝的思考[J]. 中國新藥雜志，2008，17（9）:800-2.

[4]張 璐，涂家生.注射劑和滴眼劑中抑菌劑和抗氧劑的添加及檢測(cè)[J]. 藥學(xué)與臨床研究，2012，20（2）:137-41.

[5]寧黎麗.眼用制劑研發(fā)過程中應(yīng)關(guān)注抑菌劑的合理使用和質(zhì)量控制[J]. 中國藥學(xué)雜志，2007，42（23）:1836-8.

[6]葉 鳳，許 洋.滴眼劑的正確使用及注意事項(xiàng)[J].臨床合理用藥，2011，3（4）:6-7.

[7]寧黎麗，趙德恒.對(duì)多劑量眼用制劑不添加抑菌劑的思考[J]. 中國新藥雜志，2009，18（7）:589-91.