高志峰、姚蕾

1.中國食品藥品檢定研究院 化學藥品檢定所，北京 100050；2.中國食品藥品檢定研究院 食品藥品技術監(jiān)督所，北京100050；

1 概述

藥害事件（Injury events），是指突然發(fā)生，對公眾健康可能造成嚴重傷害，需要采取應急處置措施予以應對的藥品群體性不良事件[1]；其一般具有突發(fā)性、原因多元化、危害大、關注度高等特點。

我國近年來先后出現(xiàn)了齊二藥、欣弗、甲氨蝶呤、塑化劑等一系列藥害事件，這迫切要求我國盡快提升對這種藥害事件的防范能力。筆者通過對藥害事件的成因進行分析，建議從質量安全的源頭（即藥品生產(chǎn)企業(yè)）加強防范。

2 藥害事件形成的原因分析

2.1 從逐利角度分析

藥品在本質上是一種商品，企業(yè)和中間商以追求高額的經(jīng)濟利潤為目的。藥品市場是一個信息極不對稱的市場，大多消費者以治病救命為目的，不會過分計較藥品價格，因此企業(yè)能夠以較低成本占有市場或者能夠率先占領市場份額的企業(yè)就會獲得高額的經(jīng)濟回報。高額的經(jīng)濟利潤成為許多不法藥企鋌而走險的原因，這是造成藥害事件發(fā)生的主要原因，以下是兩種常見的方式。

2.2.1 在成本領域搶到先機 藥品有其特殊的處方工藝和生產(chǎn)過程，一般在最終的產(chǎn)品檢驗中能夠符合指標即可進入流通市場。不法商企大多是違規(guī)添加其他物理形態(tài)類似于正常處方成分的物質，以次充好后在成本領域搶到先機，利潤也會比正常生產(chǎn)情況下高出許多。如齊二藥事件中，企業(yè)用工業(yè)二甘醇代替處方中正常輔料丙二醇進行投料，二者物理性質相似，必須以化學圖譜鑒別才能區(qū)分，但前者的價格遠低于后者[2]，用二甘醇代替丙二醇的最終結果是致使多人死亡，并有數(shù)人發(fā)生急性腎衰竭。

2.2.2 率先占領市場份額 隨著科技的發(fā)展，在藥品生產(chǎn)中的摻假也不再拘泥于簡單的物質替代，而是往高科技造假發(fā)展，尤其在中成藥生產(chǎn)過程中，常以特殊的化學成分添加到中成藥中，往往能夠起到快速起效的效果，從而可以迅速占領產(chǎn)品市場，獲取高額利潤。如具有壯陽功能的中成藥，因其傳統(tǒng)工藝以慢補為主，采取漸進的方式，效果較好，但過程漫長。為了迅速搶占市場，不法企業(yè)常把易引起人體興奮的化學成分（如偉哥的主成份西地那非等）摻加到該藥中，可使人體起到立竿見影的效果，在正常標準的檢驗中又不易被發(fā)現(xiàn)，從而可獲得高于正常生產(chǎn)數(shù)倍的利潤。

2.2 從質量控制方面分析

國家對藥品生產(chǎn)企業(yè)的質量控制，主要運用藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（簡稱GMP）進行。但在很多企業(yè)的思想中，對GMP的認識還是停留在應付檢查的層面，對其實質（即質量是企業(yè)生存的基礎）領會不深，在生產(chǎn)過程中有一定的主觀隨意性，存在違反已批準的工藝進行生產(chǎn)的行為，從而導致部分產(chǎn)品批生產(chǎn)之間存在差異，這是造成藥害事件的一個重要原因。如欣弗事件中，藥品生產(chǎn)企業(yè)安徽華源公司未按批準的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)[3]，降低了滅菌溫度，并縮短了滅菌時間，其結果嚴重影響了滅菌效果，致使多人死亡，并有數(shù)人出現(xiàn)胸悶、休克等嚴重不良反應。

此外，很多企業(yè)缺乏風險管理方面的知識，且相關的措施不足，導致一些關鍵的防控風險點沒有得到應有的重視，這也是造成藥害事件的另一個重要原因。如甲氨蝶呤事件中，藥品生產(chǎn)企業(yè)上海華聯(lián)公司一個月內(nèi)在同一條生產(chǎn)線上先后生產(chǎn)了3種藥品（即甲氨蝶呤、阿糖胞苷、硫酸長春新堿），由于生產(chǎn)線的清場工作不徹底，導致甲氨蝶呤的最終產(chǎn)品中混入了硫酸長春新堿[3]，致使數(shù)名患者出現(xiàn)神經(jīng)損傷等嚴重不良反應。

2.3 從藥品自身的特點分析

藥品，是指用于預防、治療或診斷人的疾病的一類物質，它規(guī)定有適應癥，有一定的用法和具體用量，可以有效調(diào)節(jié)人的部分生理機能[4]。從其本身來看，有一定的適應癥、用法和用量，因此如果適應癥不得當，或者用法失誤，用量偏多，極易導致藥品的不良反應或者副作用增多，這就使得藥害事件與其他行業(yè)的應急特點有所不同。譬如食品，多為非法使用食品添加劑而導致食品應急事件，而藥品可能其本身是正常的良性藥品，由于用法不當或者用量偏多，也會引發(fā)群體藥害事件。

從以上的原因分析可以看出，藥害事件的發(fā)生與企業(yè)行為息息相關，一般有經(jīng)濟利益驅使、質量控制缺失、風險管理乏力等多個方面的原因，因此企業(yè)對這些方面做出針對性的防范措施，藥害事件在一定程度上就可以避免。

3 建議

藥品企業(yè)生產(chǎn)的正確之路，并不是搞非法添加或者走捷徑迅速占領市場，而應在質量生產(chǎn)中引入適當途徑控制質量安全。很多例子都證明，事前的防范費用遠低于事后的處置開銷，藥品生產(chǎn)企業(yè)要確保產(chǎn)品質量安全，最優(yōu)的方式是引入全過程的質量風險管理方法，對全過程的生產(chǎn)安全予以預防，爭取用最小的預防成本確保質量的安全有效。

藥品的質量風險管理是指整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻性或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程[5]。藥品質量風險控制，關鍵是明確目標、選取方法，筆者結合實踐經(jīng)驗，建議如下：

第一是在思想上貫徹質量意識——建立以廠為家的理念?！耙黄枯斠喝龡l命”，這是筆者在某企業(yè)實訓時的體會，一般一瓶輸液出了問題只是關系到患者的一條命而已，而在該企業(yè)員工眼中，一瓶輸液出了問題，除傷害患者外，也嚴重影響到職工的前途和企業(yè)的命脈。只有把質量意識深入人心，生產(chǎn)安全才能從根本上得到保證。

第二是從制度上貫徹質量意識——建立持續(xù)、動態(tài)的GMP維護。2010年國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了新版的GMP，對企業(yè)的生產(chǎn)過程嚴格控制。企業(yè)應要求員工對GMP實行滾動式學習，將條文的理解深入生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)中，并實行持續(xù)的、動態(tài)的GMP維護，以確保產(chǎn)品質量，從制度上貫徹質量是第一要素的理念。

第三是建立嚴格的操作規(guī)程控制體系。操作規(guī)程作為文件管理的一部分，主要用于指導執(zhí)行人員獲得相關活動的詳細指令，也就是常用的5W1H法（即指導做什么、怎樣去做和什么時候去做等）。操作規(guī)程寫得科學而完備，對每臺儀器、每個步驟、每個細節(jié)都規(guī)定詳盡，生產(chǎn)就出不了問題。

第四是結合有效的風險管理工具，對風險點進行有效控制。風險管理的方法有很多，其中應用最廣的是危害分析和關鍵控制點法（簡稱HACCP法），其主要包括7個原則：進行危害分析，確定關鍵控制點，制定控制標準和關鍵限值，建立關鍵控制點的監(jiān)控系統(tǒng)，建立糾正措施，建立確認體系有效運行的驗證程序，建立有效記錄體系的文件系統(tǒng)等[6]，通過實踐的總結，可采取以下方法：

第一步，企業(yè)可在GMP辦公室下建立質量風險管理工作小組，由GMP主任牽頭，負責確定生產(chǎn)各環(huán)節(jié)相關風險的描述與防范措施。

第二步，詳細做出各環(huán)節(jié)生產(chǎn)工藝圖，之后引入風險點分析與風險評估體制，確定各環(huán)節(jié)關鍵控制點，明確如何驗證及相應的糾正措施。在各環(huán)節(jié)推行5字風險防控法（即主要針對 “人、機、料、法、環(huán)”，也就是人員、機器、物料、生產(chǎn)工藝及規(guī)程、環(huán)境等五個主要因素，分別制定有可能影響產(chǎn)品質量的風險點及關鍵控制點）。

第三步，在全過程引入趨勢數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法進行分析，關注各個環(huán)節(jié)生產(chǎn)后存在隱患的數(shù)據(jù)。如標準中規(guī)定含量測定合格線在90％到110％，實際生產(chǎn)中單次檢測結果出現(xiàn)91％，接近標準值低限；此時必須多檢測幾個數(shù)據(jù)點，如果這一批檢驗數(shù)據(jù)都在低限附近，則需要追溯到底是哪個關鍵點存在缺失，是5字風險防控因素中的哪個。

第四步，所有以上程序均由風險管理工作組記錄后建立記錄的文件系統(tǒng)，以備追溯。

綜上所述，企業(yè)可以通過引入藥物經(jīng)濟學合理控制生產(chǎn)成本，引入全過程的質量風險管理控制確保生產(chǎn)安全，這樣能夠從源頭有效預防藥害事件的發(fā)生。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品和醫(yī)療器械安全突發(fā)事件應急預案（試行）[Z].國食藥監(jiān)辦[2011]370號,2011.

[2] 賀蓮.齊二藥事件隱含的信息不對稱現(xiàn)象分析[J].醫(yī)學信息學雜志,2007,（4）：324-327.

[3] 陳曉莉.從“齊二藥”、“欣弗”等藥害事件分析藥品生產(chǎn)和監(jiān)管環(huán)節(jié)存在的問題[J].中國藥事,2008,22（10）：871-872.

[4] 中華人民共和國藥品管理法[S].主席令第45號,2002.

[5] 藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）[S].衛(wèi)生部令第79號,2011.

[6] 中國衛(wèi)生部.衛(wèi)法監(jiān)發(fā)[2002]174號附件,食品企業(yè)HACCP實施指南[S].2002-07-19.