楊慶文

（吉林省松原市中心醫(yī)院消化科，松原138001）

近年來核苷類抗病毒藥物的出現(xiàn)極大地提高了慢性乙型肝炎抗病毒治療水平，目前我國臨床上應(yīng)用的核苷類藥物包括拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定和恩替卡韋，它們共同的作用靶點為乙肝病毒 （HBV）多聚酶。核苷類藥物持續(xù)抑制血清HBV－DNA到很低或檢測不到水平，可以預(yù)防疾病進展，防止肝硬化和肝細胞癌的發(fā)生。

核苷類藥物最大的問題是停藥后病毒反彈率高，需要長期治療，大多數(shù)患者其療程不固定。但隨著治療時間的延長，發(fā)生耐藥的風險隨之增加，耐藥將導(dǎo)致病毒水平上升和疾病進展或惡化。因此，核苷類耐藥問題是慢性乙肝抗病毒治療的主要問題。在核苷類藥物中，目前拉米夫定和阿德福韋酯的臨床應(yīng)用最為廣泛。由于拉米夫定的低耐藥基因屏障，其5年累積耐藥率高達60%以上。既往的研究顯示，拉米夫定耐藥患者可以選擇阿德福韋酯單藥或聯(lián)合拉米夫定治療［1－2］。序貫單藥抗病毒治療有篩選多藥耐藥株的可能，拉米夫定耐藥后阿德福韋酯單藥治療較初始阿德福韋酯的耐藥率顯著增加［3－5］。

研究顯示，多重耐藥突變多數(shù)情況下發(fā)生在同一病毒基因組，從理論上講將給聯(lián)合抗病毒治療帶來困難，但目前還缺乏臨床研究資料。因此，本研究比較拉米夫定和阿德福韋酯單藥序貫治療發(fā)生兩者耐藥患者對兩藥聯(lián)合和恩替卡韋治療的病毒學、血清學和生化應(yīng)答的差異，為臨床抗病毒治療提供新的資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月至2012年6月間我院71例HBeAg陽性患者序貫接受拉米夫定和阿德福韋酯單藥治療并產(chǎn)生耐藥，慢性乙型肝炎診斷符合2000年9月 （西安）第十次全國病毒性肝炎與肝病學術(shù)會議修訂的 《病毒性肝炎防治方案》的診斷標準，其中男51例，女20例，年齡21～55歲，均排除其它毒性肝炎和肝病，無肝功能失代償。

1.2 研究方法 71例患者隨機分為2組，拉米夫定（100mg）加阿德福韋酯 （10mg）組 （LAM＋ADV）40例，恩替卡韋 （1.0mg）組 （ETV）31例，上述藥物治療每日1次給藥，療程至少12個月。所有患者2～3月進行門診隨訪，復(fù)查肝功能、HBV－DNA等。血清HBVDNA檢查應(yīng)用商業(yè)化實時定量PCR（羅氏公司），最低檢測下限為5.0×102copies／ml，乙肝標志物檢測采用ELISA試劑盒 （上?？迫A實業(yè)有限公司），本院檢驗科全自動生化分析儀進行血清化檢測，基因耐藥檢測應(yīng)用商業(yè)化基因芯片方法。

1.3 統(tǒng)計學方法 對所得實驗數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行分析，組間均數(shù)之間的比較采用t檢驗，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征 LAM＋ADV組 （n＝40）和ETV組 （n＝31）的基線特征見表1。兩組患者年齡、性別、血清生化指標和病毒水平基本相似，差異無顯著性 （P＞0.05）。LAM＋ADV組和ETV組HBV－DNA水平分別為 （6.78±0.97）和 （6.95±1.02）log10copies／ml。2組患者拉米夫定和阿德福韋酯耐藥基因突變率相似，見表2。

表1 拉米夫定和阿德福韋酯耐藥患者基線特征

表1 拉米夫定和阿德福韋酯耐藥患者基線特征

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2.2 HBV－DNA水平變化 治療6個月和12個月HBVDNA水平變化見表3，LAM＋ADV組HBV－DNA水平下降明顯低于ETV組。

表2 拉米夫定和阿德福韋酯耐藥患者基因耐藥特征 ［n（%）］

表3 LAM＋ADV組和ETV組治療6和12個月HBV－DNA水平變化 （±S，log10copies／ml）

表3 LAM＋ADV組和ETV組治療6和12個月HBV－DNA水平變化 （±S，log10copies／ml）

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2.3 病毒學、生化學應(yīng)答和HBeAg血清轉(zhuǎn)換 與HBVDNA水平下降一致，治療12月后ETV組病毒完全應(yīng)答（HBV－DNA水平低于5.0×102copies／ml）率、不完全應(yīng)答（HBV－DNA水平5.0×102～1.0×104copies／ml）率和不應(yīng)答（HBV－DNA水平下降低于2log10 copies／ml）率顯著高于LAM＋ADV組，見表4。但ALT水平變化和復(fù)常率均無明顯變化。同時，HBeAg消失和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率均無明顯變化，見表4。

表4 LAM＋ADV組和ETV組治療12個月病毒、生化和血清學應(yīng)答 ［n，%］

3 討論

目前核苷類抗病毒藥物不能徹底清除HBV，需要長期治療才能避免病毒反跳和肝臟組織學進展。核苷類藥物的長期應(yīng)用不可避免出現(xiàn)病毒耐藥，使治療失敗和疾病進展［6］。病毒耐藥株一旦篩選出來，在停藥之前就持續(xù)存在［7］。一種核苷類藥物耐藥突變株在另一種核苷類藥物的選擇壓力下，有可能在原來耐藥突變準種基礎(chǔ)上篩選出新的突變，最終導(dǎo)致多重耐藥。例如，慢性乙肝患者拉米夫定治療耐藥后使用阿德福韋酯單藥治療可出現(xiàn)對這兩種藥物都耐藥的多重耐藥株。

研究顯示，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥的病毒學突破和基因耐藥的發(fā)生率顯著低于阿德福韋酯單藥治療，從而減少阿德福韋酯單藥治療發(fā)生多重耐藥的風險［8－9］。然而，目前關(guān)于聯(lián)合治療是否優(yōu)于其它單藥治療效果的資料有限。中藥治療拉米夫定耐藥也有相關(guān)報道，如周孝清［10］觀察20例應(yīng)用拉米夫定后發(fā)生耐藥 HBV－DNA陽轉(zhuǎn)，并伴隨肝功能異?；颊撸渲胁糠謾z測YMDD變異，聯(lián)合苦參素、至靈膠囊治療，發(fā)揮抗病毒和免疫調(diào)節(jié)的綜合作用，取得了一定效果。HBV－DNA陰轉(zhuǎn)率可達33.33%；HBeAg陰轉(zhuǎn)率為16.67%；ALT復(fù)常率可達91.67%?？梢姡瑢で蠖嗤緩街委熀塑疹惪共《舅幬锬退?，臨床上需更多相關(guān)研究。

本研究結(jié)果顯示，拉米夫定和阿德福韋酯序貫?zāi)退幓颊邞?yīng)用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療的效果很差，其病毒學不應(yīng)答率高達80.0%，顯著高于恩替卡韋1.0mg組的35.5%。同時，治療6個月和12個月，ETV組HBV－DNA水平顯著低于LAM＋ADV組。盡管如此，恩替卡韋1.0mg組與拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯組的ALT復(fù)常率和血清HBeAg轉(zhuǎn)換率無明顯差異。因此，并不推薦恩替卡韋1.0mg治療拉米夫定和阿德福韋酯序貫?zāi)退帯?/p>

綜上所述，拉米夫定耐藥序貫阿德福韋酯治療產(chǎn)生的多藥耐藥患者的治療較為困難，雖然ETV1.0mg治療拉米夫定和阿德福韋酯序貫?zāi)退幓颊叩腍BVDNA抑制水平優(yōu)于LAM聯(lián)合ADV，但ALT復(fù)常率和血清HBeAg轉(zhuǎn)換率無明顯差異，再次強調(diào)避免單藥序貫治療，防止多重耐藥發(fā)生十分重要。

［1］Peters MG，Hann Hw H，Martin P，et al.Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine－resistant chronic hepatitis B［J］.Gastroenterology，2004，126：91－101.

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［10］周孝清.苦參素及至靈膠囊聯(lián)合治療拉米夫定耐藥慢性乙肝［J］.中國熱帶醫(yī)學，2010，10（3）：360－361.