劉補(bǔ)尚 李麗娜 孟祥雁 貢郡利

慢性心力衰竭(chronic heart faliaure，CHF)是各種心血管疾病發(fā)展到后期的臨床癥狀群，其發(fā)病率高、預(yù)后差、五年存活率與惡性腫瘤相仿。盡管在過(guò)去的二十余年中，抑制神經(jīng)體液因子藥物，如β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的臨床應(yīng)用使CHF患者的生存期和生活質(zhì)量得到較大改善，但NYHA分級(jí) Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者的預(yù)后仍很差。尋求新的、有效的治療措施是目前CHF治療領(lǐng)域的難題和研究熱點(diǎn)。近年來(lái)，有些研究表明心肌能量代謝障礙是CHF的重要病理機(jī)制，調(diào)節(jié)心肌能量代謝有望成為治療CHF的新靶點(diǎn)［1］。脂肪酸β-氧化是正常心肌能量來(lái)源的最重要途徑，而左卡尼汀是脂肪酸β-氧化的必需輔助因子，它可使線(xiàn)粒體外脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線(xiàn)粒體，經(jīng)β-氧化提供能量。本文觀(guān)察了CHF患者補(bǔ)充外源性左卡尼汀的臨床療效，了解改善心肌能量代謝對(duì)CHF的治療意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2009年6月至2011年6月我科門(mén)診和住院患者，根據(jù)臨床表現(xiàn)、超聲心動(dòng)圖證實(shí)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤50%確診的CHF患者60例，其中男36例，女24例，年齡43～78歲，平均(58±12)歲。基礎(chǔ)病因?yàn)槿毖孕募〔?48例)和擴(kuò)張型心肌病(12例)。入選病例均排除肺心病、心包炎與縮窄、嚴(yán)重肝腎功能不全、骨骼關(guān)節(jié)病運(yùn)動(dòng)障礙和惡性腫瘤。隨機(jī)分組前所有入選患者均充分合理應(yīng)用心衰標(biāo)準(zhǔn)化治療藥物(利尿劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑、β2受體阻滯劑、洋地黃制劑)，積極控制誘發(fā)因素2周以上，病情穩(wěn)定，NYHA分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ。隨機(jī)分組為對(duì)照組(n=30)和左卡尼汀組(n=30)。兩組患者年齡、性別、高血壓、高血脂、糖尿患者數(shù)及NYHA分級(jí)的構(gòu)成比例經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法 左卡尼汀組在標(biāo)準(zhǔn)化治療方案基礎(chǔ)上加用左卡尼汀2 g靜脈輸入，1次/d，連用14 d(左卡尼汀注射液為意大利Sigma-tau藥廠(chǎng)生產(chǎn)，進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)20080513)。治療結(jié)束后比較每組患者治療前后心率、血壓、NYHA分級(jí)、全血BNP濃度和6 min最大步行距離的變化及兩組間的變化差異。

1.3 全血腦鈉尿肽的測(cè)定 采用美國(guó)博適公司(Biosite?Incorporated)生產(chǎn)的免疫熒光檢測(cè)平臺(tái)，床旁采取所有受試者肘靜脈血5 ml，加入抗凝管(含EDTA)中，從中取250 ul全血一次性加樣于腦鈉尿肽(brain natriuretic peptide，BNP)測(cè)試板，15 min之內(nèi)自動(dòng)出檢測(cè)結(jié)果。

1.4 6 min步行距離的測(cè)定 讓受試者在長(zhǎng)30 m的走廊內(nèi)進(jìn)行，行走時(shí)沿直線(xiàn)盡可能快速行走，避免快速轉(zhuǎn)身和走環(huán)形路線(xiàn)，試驗(yàn)中醫(yī)生不干擾患者，不使用鼓勵(lì)性語(yǔ)言，結(jié)束時(shí)患者必須有不能走下去的感覺(jué)，6 min內(nèi)走的最大距離即為步行距離。如果4次行走距離的差距小于10%，則以4次結(jié)果的平均值為準(zhǔn)，否則再增加1次。終止標(biāo)準(zhǔn):①心絞痛。②呼吸困難。③嚴(yán)重乏力。④出冷汗、顏面蒼白。⑤嚴(yán)重室性心律失常。⑥收縮壓≥180 mm Hg或舒張壓≥120 mm Hg或收縮壓下降20 mm Hg以上。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本文采用SPSS 12.0軟件統(tǒng)計(jì)，自身治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用t檢驗(yàn)，P≤0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 左卡尼汀組治療前后心率減慢，NYHA分級(jí)改善，BNP水平降低，6 min步行距離提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。與對(duì)照組相比，左卡尼汀組NYHA分級(jí)得到進(jìn)一步改善，BNP水平進(jìn)一步下降，6 min最大步行距離明顯提高(見(jiàn)表1)，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。

表1 兩組治療前后臨床療效比較(±s)

表1 兩組治療前后臨床療效比較(±s)

與本組治療前比較，*P＜0.05;與對(duì)照組同期比較，ΔP＜0.05。

左卡尼汀組(n=30)觀(guān)察指標(biāo) 對(duì)照組(n=30)治療前 治療后 治療前 治療后心率(次/分鐘)78±6 76±6 80±7 74±6*收縮壓(mm Hg)130±10 126±12 130±13 128±10舒張壓(mm Hg)80±7 78±8 80±8 80±6 NYHA(Ⅱ/Ⅲ)20/10 22/8* 19/11 25/5*Δ BNP(pg/ml)532±94 305±68* 528±101 218±58*Δ 6 min步行距離(m)314±19 340±23* 310±18 368±22*Δ

2.2 不良反應(yīng) 兩組治療前后患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、血離子、肝腎功能無(wú)異常改變，無(wú)退出觀(guān)察者。

3 討論

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，近年來(lái)的一些研究發(fā)現(xiàn)，CHF發(fā)展過(guò)程中除了心肌結(jié)構(gòu)的重塑外，心肌還存在能量代謝的重塑［2］。心肌能量代謝重塑是指心肌細(xì)胞脂肪和糖類(lèi)等物質(zhì)代謝紊亂引起心臟能量代謝途徑改變，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常的現(xiàn)象。脂肪酸是心肌細(xì)胞最主要的能量底物，提供60% ～90%的ATP。CHF時(shí)心肌細(xì)胞長(zhǎng)期處于缺血、缺氧等病理狀態(tài)之下，脂肪酸β-氧化明顯受限，導(dǎo)致游離脂肪酸(free fatty accids，F(xiàn)FA)和脂酰輔酶 A(acyl-coenzyme A，AcylcoA)蓄積。高濃度的FFA和Acyl-coA可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)多種酶的活性抑制，如乙酰輔酶A羧化酶、腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位酶、丙酮酸脫氫酶等，誘導(dǎo)多種病理改變，加重心肌缺血缺氧，導(dǎo)致心功能惡化［3］。左卡尼汀是脂肪酸代謝的必需輔助因子，研究表明心衰患者無(wú)論心肌細(xì)胞內(nèi)還是血漿中的左卡尼汀都明顯缺乏，且左卡尼汀缺乏水平與心衰嚴(yán)重度呈正相關(guān)［4］。本研究結(jié)果顯示，與現(xiàn)代CHF治療方案組相比，CHF患者補(bǔ)充外源性左卡尼汀治療能進(jìn)一步改善NYHA分級(jí)，降低全血BNP水平，提高6 min最大步行距離，有進(jìn)一步改善CHF患者生活質(zhì)量和預(yù)后的療效。左卡尼汀是一種小分子的氨基酸衍生物，俗稱(chēng)左旋肉堿，其基本作用是轉(zhuǎn)運(yùn)長(zhǎng)鏈脂肪酸通過(guò)線(xiàn)粒體內(nèi)膜以使其參與β氧化，減少線(xiàn)粒體外FFA、Acyl-coA等有害物質(zhì)的堆積;其次它能使線(xiàn)粒體內(nèi)的長(zhǎng)鏈Acyl-coA置換成長(zhǎng)鏈脂?？嵬?，解除對(duì)腺苷核酸轉(zhuǎn)移酶和丙酮酸脫氫酶的抑制，恢復(fù)自由輔酶A水平，保證能量代謝順利進(jìn)行。此外有研究證實(shí)左卡尼汀控制膜磷脂代謝膜相內(nèi)循環(huán)反應(yīng)中FFA的產(chǎn)生，具有穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用［5］。

本文結(jié)果顯示左卡尼汀不僅能使CHF患者心功能明顯改善，而且使CHF患者6 min最大步行距離明顯提高及全血BNP水平明顯下降。6 min步行試驗(yàn)是一種亞極量運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，是獨(dú)立的預(yù)測(cè)心力衰竭致殘率和死亡率的因子，可用于評(píng)價(jià)患者心臟儲(chǔ)備功能，評(píng)價(jià)藥物治療的療效。BNP是一種主要由心室肌合成和分泌的多肽類(lèi)激素，其分泌主要由室壁張力進(jìn)行調(diào)節(jié)，當(dāng)心室容積擴(kuò)大和壓力增高時(shí)，心室肌內(nèi)BNP分泌增加，血中BNP水平隨之升高，其增高的程度與心衰的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且BNP水平對(duì)慢性心衰預(yù)后具有強(qiáng)大的預(yù)測(cè)作用［6］。目前主張將BNP作為監(jiān)測(cè)心力衰竭治療效果、指導(dǎo)用藥及判斷預(yù)后的一項(xiàng)生物學(xué)指標(biāo)。成功降低BNP的治療措施意味改善患者預(yù)后。本研究提示左卡尼汀在現(xiàn)代心衰藥物治療模式基礎(chǔ)上，能進(jìn)一步降低血BNP水平，具有改善慢性心衰患者預(yù)后的作用。

綜上，本研究表明左卡尼汀通過(guò)改善CHF患者心肌能量代謝障礙，具有改善CHF患者生活質(zhì)量和預(yù)后的作用。

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