文圖/《中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》記者 劉志學(xué)

膿毒癥治療：“拿來(lái)主義”行不通
——訪解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院林洪遠(yuǎn)教授

文圖/《中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》記者 劉志學(xué)

林洪遠(yuǎn)教授近照

今年年初，國(guó)內(nèi)多家媒體發(fā)布了一條行業(yè)資訊：“我國(guó)軍隊(duì)醫(yī)學(xué)專家找到對(duì)膿毒癥早期干預(yù)新方法”。在這條不到1000字的新聞消息中，簡(jiǎn)要報(bào)道了解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院林洪遠(yuǎn)教授和姚詠明教授在嚴(yán)重膿毒癥治療中，在國(guó)內(nèi)外率先采用新的免疫調(diào)理治療方法，即聯(lián)合應(yīng)用廣譜炎癥抑制劑烏司他丁和免疫增強(qiáng)劑α1胸腺肽進(jìn)行干預(yù)獲得進(jìn)展。經(jīng)全國(guó)21家醫(yī)院臨床多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)證明，該治療策略能夠明顯降低嚴(yán)重膿毒癥患者28天及90天病死率。這項(xiàng)成果作為“燒創(chuàng)傷后免疫功能紊亂與嚴(yán)重膿毒癥的基礎(chǔ)和臨床研究”臨床重要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)之一，先后獲得了2009年中華醫(yī)學(xué)科技一等獎(jiǎng)和2010年國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。

日前，在青島召開了“非特異性抗炎治療百名專家研討會(huì)”，來(lái)自中國(guó)、日本和韓國(guó)的重癥醫(yī)學(xué)、外科學(xué)、麻醉學(xué)、急診醫(yī)學(xué)等臨床學(xué)科的百余名專家與會(huì)，對(duì)急性胰腺炎、器官移植、體外循環(huán)、膿毒癥等涉及全身炎癥反應(yīng)的疾病或病理狀態(tài)進(jìn)行了深入的討論，并就烏司他丁對(duì)其治療的經(jīng)驗(yàn)和價(jià)值進(jìn)行了交流。會(huì)后，本刊記者對(duì)林洪遠(yuǎn)教授做了專訪。

在采訪林洪遠(yuǎn)教授之前，記者曾從另一位醫(yī)學(xué)專家那里了解到，林洪遠(yuǎn)教授 “是全國(guó)頂尖級(jí)的危重病醫(yī)學(xué)專家之一，特別是在外科疾病導(dǎo)致的膿毒癥和多臟器功能障礙方面，有著很深的造詣”。記者見到林洪遠(yuǎn)教授時(shí)，已經(jīng)距青島會(huì)議結(jié)束數(shù)日。他說(shuō)，青島會(huì)議后，他又連續(xù)參加了成都和長(zhǎng)沙的兩個(gè)學(xué)術(shù)會(huì)議。在記者提及業(yè)內(nèi)專家對(duì)他的贊譽(yù)時(shí)，林洪遠(yuǎn)教授連連擺手并坦言：在許多方面自己奉行的是“拿來(lái)主義”，但膿毒癥免疫調(diào)理治療“拿來(lái)主義”行不通，才迫使自己不得不付出更多的努力和思考。況且自己的老師盛志勇院士數(shù)十年都在致力于膿毒癥的治療和研究，做學(xué)生的當(dāng)然不可懈怠，所以相當(dāng)程度上是被巨人“推著走”，僅此而已。他還誠(chéng)懇地表示，在膿毒癥治療問(wèn)題上，無(wú)論國(guó)內(nèi)外學(xué)者，目前差距都不大，都在摸索中，基本處在同一起跑線上，只是關(guān)注度和認(rèn)識(shí)深度有所不同。

采訪話題就從膿毒癥問(wèn)題開始了。

膿毒癥的臨床治療十分困難

記者：我們知道，膿毒癥治療和研究是當(dāng)前重癥醫(yī)學(xué)最關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。為此，2002年國(guó)際業(yè)界發(fā)表了《巴塞羅那宣言》，并同時(shí)啟動(dòng)了“拯救膿毒癥戰(zhàn)役”。10年來(lái)，學(xué)術(shù)界對(duì)膿毒癥的基礎(chǔ)和臨床研究如火如荼，為什么會(huì)如此重視膿毒癥問(wèn)題呢？

林教授：因?yàn)槟摱景Y是當(dāng)前導(dǎo)致重癥患者死亡的最重要原因，且?guī)资陙?lái)膿毒癥的病死率始終沒有實(shí)質(zhì)性改善。上世紀(jì)末美國(guó)一篇流調(diào)報(bào)告顯示，膿毒癥發(fā)病率約占人口總數(shù)的3‰，平均病死率約40%，而且發(fā)病率還在以年10%以上的速度遞增，所以膿毒癥病例數(shù)和死亡人數(shù)都在增加，在嚴(yán)重威脅到人類健康的同時(shí)，也給社會(huì)資源帶來(lái)極大負(fù)擔(dān)，這是現(xiàn)代社會(huì)不可接受、醫(yī)學(xué)界感到汗顏的。

記者：近年業(yè)界對(duì)膿毒癥治療研究做了哪些工作，進(jìn)展如何？

林教授：自2002年以后，業(yè)界確實(shí)把大量精力和資源投入到拯救膿毒癥戰(zhàn)役中，覆蓋了膿毒癥基礎(chǔ)和臨床的各個(gè)方面。千例以上大樣本的臨床多中心RCT研究已經(jīng)成為常態(tài)，膿毒癥議題也已成為各類重癥醫(yī)學(xué)會(huì)議的主題?；诒臼兰o(jì)初幾項(xiàng)高質(zhì)量的研究所展示的積極結(jié)果，SSC曾經(jīng)預(yù)言并表示爭(zhēng)取在5年內(nèi)降低膿毒癥病死率25%。但迄今10年過(guò)去了，雖然有學(xué)者認(rèn)為將指南各項(xiàng)治療措施捆綁執(zhí)行（即所謂“bundle”治療）能夠降低病死率，但“仁者見仁、智者見智”。要知道，支撐當(dāng)年SSC信心和兩版指南基礎(chǔ)的這幾項(xiàng)重要研究在后來(lái)不斷被詬病，紛紛落馬，如今已所剩無(wú)幾。在這種情況下，膿毒癥總體療效是否真的有改善確實(shí)難說(shuō)，至少當(dāng)年SSC的目標(biāo)是落空的，足見膿毒癥治療的艱巨性遠(yuǎn)比人們當(dāng)初預(yù)想的要大。

記者：為什么膿毒癥的治療會(huì)如此困難？

林教授：原因很多，最主要的是對(duì)膿毒癥的發(fā)病機(jī)制還缺乏全面了解，甚至一些可能錯(cuò)誤的認(rèn)識(shí)還在束縛人們的頭腦。其次，即便認(rèn)識(shí)到的問(wèn)題，臨床上也未必能獲得有效干預(yù)的著力點(diǎn)，像血流分布紊亂、細(xì)胞病性缺氧等。還有，并發(fā)膿毒癥的疾病是個(gè)大雜燴，原發(fā)病的預(yù)后本身就不同，這也給最終療效評(píng)價(jià)帶來(lái)很大麻煩。這里我僅就膿毒癥發(fā)病機(jī)制談些個(gè)人認(rèn)識(shí)。

膿毒癥發(fā)病機(jī)制最初被認(rèn)為是感染細(xì)菌的毒素所致，后來(lái)又被認(rèn)為是被機(jī)體應(yīng)對(duì)感染所釋放的促炎細(xì)胞素所驅(qū)動(dòng)，即過(guò)度的全身炎癥反應(yīng)。再到后來(lái)，已故的美國(guó)學(xué)者Bone提出了“代償性抗炎癥反應(yīng)綜合征（CARS）”并明確指出，除了全身炎癥反應(yīng)以外，膿毒癥還存在免疫抑制或免疫麻痹問(wèn)題，還將其歸咎于機(jī)體抗炎機(jī)制優(yōu)勢(shì)。這一假說(shuō)影響已近20年之久，至今仍是人們認(rèn)識(shí)膿毒癥發(fā)生機(jī)制的主流。對(duì)機(jī)制的認(rèn)識(shí)決定了人們的治療策略，從細(xì)菌毒素到CARS假說(shuō)，臨床曾經(jīng)嘗試使用過(guò)專門針對(duì)內(nèi)毒素的單克隆抗體；使用過(guò)以拮抗促炎細(xì)胞素為導(dǎo)向的特異的抗炎治療；也使用過(guò)包括γ干擾素、單核細(xì)胞或粒細(xì)胞克隆刺激因子（CSF）等促炎細(xì)胞素在內(nèi)免疫刺激劑，但所有這些治療研究或是失敗，或是僅在特殊病例顯示有限的作用，基本上被認(rèn)為是不成功的。這里，有必要對(duì)CARS假說(shuō)多說(shuō)兩句。該假說(shuō)雖然恰當(dāng)?shù)刂赋隽四摱景Y存在免疫抑制問(wèn)題，但我認(rèn)為，它將抗炎/促炎機(jī)制當(dāng)作“蹺蹺板”般的論述，認(rèn)為膿毒癥中促炎與抗炎機(jī)制是相互制衡、彼消我長(zhǎng)的關(guān)系，且膿毒癥就是兩者失衡的結(jié)果是將膿毒癥的發(fā)病機(jī)制過(guò)于簡(jiǎn)單化和理想化了。如果這么簡(jiǎn)單，膿毒癥就好治療了，因?yàn)闊o(wú)論增強(qiáng)或削弱促炎或抗炎細(xì)胞素，當(dāng)今都不難做到。實(shí)際上，在CARS假說(shuō)問(wèn)世近20年間，它從來(lái)沒有被基礎(chǔ)或臨床研究確切證實(shí)過(guò)，也鮮見依此理念治療獲得成功的報(bào)告，說(shuō)明存在重大缺陷。

記者：您對(duì)此是如何認(rèn)識(shí)的呢？

我最早質(zhì)疑CARS假說(shuō)的合理性是來(lái)自我們自身的一項(xiàng)治療研究。在該研究中，我們對(duì)一組嚴(yán)重創(chuàng)傷和大手術(shù)后合并膿毒癥并發(fā)生嚴(yán)重免疫抑制的患者（HLA-DR/CD14+＜30%）使用胸腺五肽治療，目的是用免疫增強(qiáng)劑恢復(fù)HLA-DR/CD14+并觀察其與預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果顯示，HLA-DR/CD14+與預(yù)后關(guān)系確實(shí)非常密切，存活患者伴有HLA-DR/CD14+明顯和大幅度上升，提示他們的免疫功能得到恢復(fù)。但對(duì)細(xì)胞素變化的分析結(jié)果卻出乎我們的預(yù)料，存活患者的促炎細(xì)胞素不但沒有出現(xiàn)如CARS假說(shuō)所提示的應(yīng)該升高，反而明顯下降；相反，HLA-DR/CD14+沒有明顯恢復(fù)且死亡的患者，促炎細(xì)胞素卻呈持續(xù)升高的趨勢(shì)；而抗炎細(xì)胞素在兩組患者均無(wú)顯著變化。顯然，這種免疫功能和細(xì)胞素的變化是無(wú)法用CARS假說(shuō)解釋的，這促使我們對(duì)膿毒癥發(fā)病機(jī)制產(chǎn)生新的思考。這時(shí)，我們注意到已經(jīng)有一些研究證明：在嚴(yán)重病損打擊（如創(chuàng)傷）的早期，伴隨全身炎癥反應(yīng)的出現(xiàn)，獲得性免疫功能低下實(shí)際就形成了，如遲發(fā)性皮膚過(guò)敏反應(yīng)減弱、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞素（如TNFa）水平低于健康對(duì)照組，尤其會(huì)出現(xiàn)大量的以CD4+和B淋巴細(xì)胞為主體的淋巴細(xì)胞凋亡，以及抗原提呈細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞）抗原提呈功能下降等。這些都發(fā)生在病損打擊后數(shù)小時(shí)內(nèi)和高亢的全身炎癥反應(yīng)期間。另外，還有研究證明，許多促炎細(xì)胞素和糖皮質(zhì)激素都是淋巴細(xì)胞凋亡和樹突狀細(xì)胞功能下降的強(qiáng)大誘導(dǎo)物?？梢?，從病損打擊開始，全身炎癥反應(yīng)與免疫抑制就是并存的，盡管后者比較隱蔽。

還有研究發(fā)現(xiàn)，早期免疫炎癥反應(yīng)狀態(tài)的走勢(shì)取決于病情的發(fā)展趨勢(shì)。在后續(xù)病程趨于穩(wěn)定的患者，炎癥反應(yīng)將在數(shù)天內(nèi)平伏，免疫抑制也得以修復(fù)，否則炎癥反應(yīng)和免疫抑制都將持續(xù)甚至加劇，達(dá)到一定程度后就可能造成免疫麻痹，使患者陷于膿毒癥的厄境中。我們認(rèn)為，以難以控制的嚴(yán)重感染為特征的膿毒癥應(yīng)該是免疫麻痹的結(jié)果，而不是開始。換言之，不是膿毒癥導(dǎo)致了免疫麻痹，而是免疫麻痹導(dǎo)致了膿毒癥。一旦進(jìn)入膿毒癥，全身炎癥反應(yīng)免疫麻痹便處于惡性循環(huán)中，即炎癥反應(yīng)加劇免疫麻痹，免疫麻痹招致難以控制的感染而進(jìn)一步推動(dòng)炎癥反應(yīng)。如在同病損打擊早期全身炎癥反應(yīng)與免疫抑制并存一樣，我們也不認(rèn)為發(fā)生免疫麻痹后炎癥反應(yīng)就可以消退。雖然這時(shí)T細(xì)胞亞群漂移可能造成TNFa、IL-1等促炎細(xì)胞素水平下和IL-4、10等抗炎細(xì)胞素水平增加，但它們都不是決定炎癥反應(yīng)的僅有因素。在嚴(yán)重感染狀態(tài)下，低灌注和細(xì)胞壞死所釋放大量的氧自由基和溶酶體酶等都是獨(dú)立于細(xì)胞素以外的重要和常見的促炎物質(zhì)，它們足以推動(dòng)炎癥反應(yīng)的繼續(xù)。而且臨床還告訴我們，伴隨膿毒癥進(jìn)展而產(chǎn)生的一系列損害，如內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凝血功能紊亂、線粒體氧利用障礙、細(xì)胞凋亡，乃至多器官損傷或衰竭無(wú)一不以全身炎癥反應(yīng)為背景，這也是全身炎癥反應(yīng)持續(xù)存在的有力證據(jù)。

綜上所述，我認(rèn)為，膿毒癥的發(fā)生和發(fā)展說(shuō)簡(jiǎn)單也簡(jiǎn)單，那就是機(jī)體對(duì)于病損打擊產(chǎn)生的自適應(yīng)反應(yīng)——包括全身炎癥反應(yīng)和免疫抑制——從具有保護(hù)性走向破壞性，從生理走向病理，從可控走向失控，從量變走向質(zhì)變的過(guò)程；說(shuō)復(fù)雜也復(fù)雜，其復(fù)雜性就在于全身炎癥反應(yīng)與免疫抑制交織在一起，并相互誘導(dǎo)和加強(qiáng)，使免疫炎癥反應(yīng)紊亂陷入惡性循環(huán)中。要能夠認(rèn)清這個(gè)問(wèn)題，需要把炎癥反應(yīng)與免疫功能分開來(lái)看，雖然在多數(shù)情況下它們往往是正相關(guān)的，但在膿毒癥卻是負(fù)相關(guān)的，可以說(shuō)這就是膿毒癥的特點(diǎn)。另外我們還看到：從早期病損打擊到最后多器官衰竭，全身炎癥反應(yīng)始終是膿毒癥發(fā)生和發(fā)展的主線。所以，無(wú)論對(duì)膿毒癥機(jī)制看法有何不同，全身炎癥反應(yīng)所發(fā)揮的作用是沒有人能夠否認(rèn)的。

記者：您對(duì)膿毒癥的看法確實(shí)很獨(dú)到，證據(jù)充分嗎？

有些證據(jù)已經(jīng)是充分的，如病損打擊早期全身炎癥反應(yīng)與免疫抑制并存；有些證據(jù)還不夠充分，如免疫麻痹后炎癥反應(yīng)繼續(xù)存在并被加強(qiáng)，可能還需要更深入的研究支持。我們最初提出上述對(duì)膿毒癥機(jī)制的認(rèn)識(shí)時(shí)，真正接受者還不多，但多數(shù)人還是覺得有道理，這也使得我們那項(xiàng)研究能夠開展。但現(xiàn)在，看來(lái)越來(lái)越多的人開始接受了，包括國(guó)外學(xué)者。我不久前讀到今年剛剛發(fā)表在創(chuàng)傷雜志上的一篇綜述性文章，僅從題目看你就不難猜測(cè)他們要說(shuō)什么了：“Persistent inflammation and immunosuppression:……”近年這類文章總會(huì)不時(shí)出現(xiàn)。有些人總是要我拿出切實(shí)證據(jù)，既然是在探討中，證據(jù)肯定就是不充分的，否則還探討什么？對(duì)膿毒癥問(wèn)題，我希望大家都來(lái)做探索者，而不是等著別人給證據(jù)。連我這個(gè)“拿來(lái)主義”者都動(dòng)起來(lái)了，其他人更不在話下。

非特異性抗炎治療的藥物選擇

記者：日前在青島召開了非特異性抗炎治療的研討會(huì)，您對(duì)這方面有何見解？

林教授：這個(gè)會(huì)開得很好，國(guó)內(nèi)許多專業(yè)的知名學(xué)者以及日本和韓國(guó)的學(xué)者都到會(huì)討論這個(gè)問(wèn)題。全身炎癥反應(yīng)在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中的重要性，決定了抗炎治療的重要性。所謂非特異性抗炎治療是相對(duì)于上世紀(jì)末曾經(jīng)流行的以某幾種促炎細(xì)胞素如TNFa、IL-1、PAF等為導(dǎo)向的單克隆抗體治療而言，這些治療都是高度特異的。事實(shí)證明，無(wú)論哪個(gè)細(xì)胞素可能多么重要，采取高度特異的治療方法看來(lái)是難有前途的，因?yàn)閰⑴c膿毒癥免疫炎癥反應(yīng)的物質(zhì)實(shí)在太多太多了，你抗得完嗎？再說(shuō)了，我們對(duì)這些細(xì)胞素本身及它們?cè)诿庖哐装Y反應(yīng)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中所發(fā)揮的作用的了解并不完善。很可能，一種細(xì)胞素出現(xiàn)在不同階段，其生物學(xué)作用會(huì)有所不同；有其它細(xì)胞素同時(shí)存在，也會(huì)影響一種細(xì)胞素的生物學(xué)作用，這使人們就很難把握或預(yù)測(cè)拮抗或加強(qiáng)某一種細(xì)胞素治療的結(jié)果，這應(yīng)該是當(dāng)年這類治療失敗的主要原因。目前，更多的學(xué)者主張采用非特異性抗炎并能覆蓋膿毒癥多種損害的所謂“雞尾酒”治療，目前已經(jīng)有幾種藥物開始嶄露頭角。

記者：有哪些藥物？

林教授：如肝素、他汀類藥物、烏司他丁、血必凈等。去年底被撤出市場(chǎng)的人體重組活化蛋白C也屬這類藥物，對(duì)該藥我不認(rèn)為爭(zhēng)論已經(jīng)結(jié)束，但不在這里討論。上述藥物都有抗炎的基本特征，而且還有不同程度的抗凝、抗細(xì)胞凋亡、細(xì)胞保護(hù)或免疫保護(hù)作用，有些作用是直接的，有些是抗炎作用的延伸。這里不能不提到糖皮質(zhì)激素，雖然其抗炎作用強(qiáng)大，但卻因可同時(shí)造成嚴(yán)重的免疫抑制而被排斥在膿毒癥的治療之外；不過(guò)它也有使用空間，即可在膿毒性休克患者中使用，但目的僅為增加血管對(duì)升壓藥物的敏感性。據(jù)信該類患者約70%合并腎上腺皮質(zhì)功能不全，該類患者使用糖皮質(zhì)激素實(shí)屬替代性治療，一旦血壓恢復(fù)就主張停用激素。

記者：青島會(huì)議上大家對(duì)烏司他丁很是關(guān)注，而且您的研究也選擇了烏司他丁，能就烏司他丁具體地談一談嗎？

林教授：烏司他丁也稱尿蛋白酶抑制劑，由肝臟分泌，是人體天然的抗炎屏障之一。烏司他丁藉由具有拮抗絲氨酸蛋白酶活性兩個(gè)庫(kù)尼茲環(huán)，西方學(xué)者給烏司他丁賦予另外的一個(gè)學(xué)名是bikunin，意為雙庫(kù)尼茲環(huán)，幾乎可以滅活所有含絲氨酸蛋白酶的，對(duì)細(xì)胞具有直接毒性的各種蛋白酶，如彈性蛋白酶、糜蛋白酶、水解蛋白酶等。烏司他丁是上世紀(jì)初的1902年首先由西方學(xué)者發(fā)現(xiàn)的，并取名為“尿胰蛋白酶抑制劑”（UTI），只是由于烏司他丁尿中含量低，歐洲國(guó)家人口少，缺乏足夠原料的支持才未能在西方形成藥品化的生產(chǎn)。我相信如果他們手里有藥的話，完全有可能比我們更早地投入到膿毒癥的研究中。

除了急性胰腺炎和膿毒癥，目前烏司他丁還被較多地嘗試用于器官移植和體外循環(huán)的治療中，對(duì)此青島會(huì)議上也有深入的討論。毫無(wú)疑問(wèn)，無(wú)論器官移植還是體外循環(huán)，都存在缺血/再灌注損傷，此過(guò)程會(huì)導(dǎo)致大量的氧自由基釋放，并啟動(dòng)全身炎癥反應(yīng)，這與急性循環(huán)衰竭復(fù)蘇中所遭遇的問(wèn)題是非常相似的，所以烏司他丁用于這些領(lǐng)域治療也能夠得到病理生理學(xué)和藥理學(xué)支持，臨床實(shí)踐也證明效果是良好的。

烏司他丁可用于膿毒癥以外的抗炎治療嗎？

記者：請(qǐng)問(wèn)您對(duì)今后膿毒癥和烏司他丁研究有何期待和建議？

林教授：對(duì)膿毒癥治療的研究還在進(jìn)行中，盡管人們調(diào)整了治療策略，并已經(jīng)顯示出某些藥物是有前途的，但仍需要有更深入的研究將相關(guān)證據(jù)和資料夯實(shí)，當(dāng)然也包括烏司他丁，這就是所謂的循證醫(yī)學(xué)的Ⅰ類或Ⅱ類證據(jù)。既往專為治療膿毒癥而研究的新藥幾乎全部夭折，而看來(lái)有前途的似乎是一些些適應(yīng)癥以外的老藥，這給深入的臨床研究帶來(lái)一定困難。如何協(xié)調(diào)好依法用藥與創(chuàng)新治療的關(guān)系，即在強(qiáng)調(diào)依法用藥的同時(shí)，鼓勵(lì)和保護(hù)創(chuàng)新治療；在推動(dòng)創(chuàng)新治療的同時(shí)，打擊和杜絕濫用藥品確實(shí)需要認(rèn)真解決好。我認(rèn)為，創(chuàng)新治療的關(guān)注點(diǎn)應(yīng)該首先是那些在當(dāng)前治療難度大、病死率高、傳統(tǒng)治療效果不彰的疾病和病癥，膿毒癥是典型代表。其次，創(chuàng)新治療要有一定的病理生理學(xué)、藥理學(xué)、實(shí)驗(yàn)研究和臨床經(jīng)驗(yàn)支持。其實(shí)，臨床經(jīng)驗(yàn)也是循證醫(yī)學(xué)的組成部分，只是證據(jù)質(zhì)量較低而已，與濫用藥品有本質(zhì)的不同。不難發(fā)現(xiàn)，迄今創(chuàng)新治療大多來(lái)自法制建設(shè)更成熟的發(fā)達(dá)國(guó)家，它們處理相關(guān)矛盾的經(jīng)驗(yàn)是可以借鑒的。最近，一篇分析報(bào)告總結(jié)了人體重組活化Ⅶ因子在美國(guó)的使用情況。該藥法定使用指征是血友病，但目前97%的用量是用在各種用常規(guī)方法難以制止嚴(yán)重出血上，從2000年到2008年指征外用藥量增加了近150倍，而指征內(nèi)用藥僅增加不到5倍。盡管還存在爭(zhēng)議，但許多國(guó)家的止血治療指南還是將該藥納入。對(duì)此，多數(shù)專家認(rèn)為：當(dāng)面對(duì)一個(gè)因難以制止的嚴(yán)重出血而瀕臨死亡的病人，在常規(guī)治療無(wú)效的情況下嘗試人體重組活化Ⅶ因子是明智的。與顧慮可能會(huì)發(fā)生血栓病的潛在風(fēng)險(xiǎn)相比，眼前止血和拯救生命是更緊迫的需要，而且它也確實(shí)拯救了許多看來(lái)已經(jīng)沒有希望的生命。

記者：能否具體談一下？

林教授：就烏司他丁而言，我認(rèn)為它對(duì)許多疾病會(huì)是有益的，這也是由炎癥反應(yīng)是人體對(duì)所有病損打擊最基本和最普遍的反應(yīng)的病理生理學(xué)性質(zhì)所決定的。但這并不意味著烏司他丁應(yīng)該用在所有疾病，因?yàn)椴⒎撬醒装Y反應(yīng)都要拮抗，通常是需要保護(hù)的，取決于炎癥反應(yīng)在促成疾病中所發(fā)揮的作用究竟有多大，以及迄今的治療是否已經(jīng)能夠滿足需要。我看到一篇研究說(shuō)，烏司他丁有助于預(yù)防和治療先兆流產(chǎn)，機(jī)制是抑制鈣離子內(nèi)流而抑制子宮平滑肌收縮。但我不認(rèn)為藉此就應(yīng)該推薦烏司他丁用于先兆流產(chǎn)，因?yàn)閷?duì)此有比使用烏司他丁更好的藥物。還有，烏司他丁的適應(yīng)癥不該是某個(gè)疾病，而是一種狀態(tài)，即全身炎癥反應(yīng)，如果僅局限在一兩個(gè)疾病就掛一漏萬(wàn)了。另外，臨床普遍反映，藥品說(shuō)明書推薦的劑量在許多情況下是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，使用超大劑量能夠獲得意想不到的療效。那么，究竟在什么情況下超大劑量才是必要的？在顯示療效的同時(shí)，是否會(huì)出現(xiàn)其他毒副作用？都需要進(jìn)一步搞清楚。迄今為止，人們所看到的烏司他丁的研究報(bào)告幾乎都是正性的，我不相信這是問(wèn)題的全部，因?yàn)槿梭w有絲氨酸蛋白酶成分的酶還有許多，這些酶不可能不受烏司他丁的影響。總之，對(duì)烏司他丁還有許多研究可做，搞得越透徹，其地位才能越鞏固。在目前，多數(shù)工作恐怕還只能通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行。

專家簡(jiǎn)介

林洪遠(yuǎn)，解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院主任醫(yī)師，曾任（首屆）全軍重癥醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員，現(xiàn)任中國(guó)病理生理學(xué)會(huì)危重病專業(yè)委員會(huì)副主任委員。1985年開始從事專業(yè)外科ICU工作，并長(zhǎng)期受教于知名創(chuàng)、燒傷專家盛志勇院士。1995～1997年赴加拿大西安大略大學(xué)危重創(chuàng)傷救治中心進(jìn)修，得到已故的國(guó)際知名重癥醫(yī)學(xué)專家Sibbald教授親自指導(dǎo)。在我國(guó)重癥醫(yī)學(xué)，尤其在外科、創(chuàng)傷和膿毒癥救治領(lǐng)域具有豐富的經(jīng)驗(yàn)和造詣。長(zhǎng)期以來(lái)，林洪遠(yuǎn)教授在立足臨床工作的同時(shí)還重視研究工作，并與同道合作先后獲得全軍科技進(jìn)步一、二等獎(jiǎng)，北京科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，中華醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)，國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)數(shù)個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)。