歐凌君 陳文鑫 劉德桓 葉 靖 蘇 齊 莊清芬 吳志陽

(1福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬泉州市中醫(yī)院內(nèi)一科，福建省泉州市溫陵南路215號，362000;2福建省泉州市醫(yī)藥研究所)

高血壓病(Essential Hypertension，EH)是心腦血管疾病的重要危險因素，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在EH患者中，代謝綜合征(Metabolic Syndrome，MS)的患病率占到47%以上［1］，其造成的心、腦、腎、血管等靶器官損害也越來越復(fù)雜和嚴(yán)重，由此導(dǎo)致的心腦血管疾病已成為我國近期病死和致殘的重要病因，嚴(yán)重地威脅著人們的生活質(zhì)量和生命健康［2］。近年大量研究表明，載脂蛋白B/載脂蛋白A1(Apolipoprotein Bapolipoprotein A1 ApoB/ApoA1)比值增高是MS發(fā)生的重要標(biāo)志及早期表現(xiàn)，也是一些心血管疾病發(fā)生的重要預(yù)測因子［3－4］。本研究旨在以中藥血脂清加西藥阿托伐他汀聯(lián)合治療為手段，評價聯(lián)合治療方案對高血壓合并MS患者ApoB/ApoA1的影響，探討血脂清對MS的作用及其作用機(jī)制。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2009年7月至2011年3月就診我院符合診斷高血壓病合并代謝綜合征患者90例，其中男52例，女38例，平均年齡(50.2±7.5)歲。將90例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為3組(阿托伐他汀組、血脂清組及聯(lián)合治療組)，每組各30例，其年齡、體重指數(shù)、血壓、心率等基本臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 全部病例均符合2005年中國高血壓防治指南關(guān)于高血壓病的診斷標(biāo)準(zhǔn)并排除繼發(fā)性高血壓。全部病例均符合國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)頒布的代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，即中心性肥胖:腰圍 ＞102cm(男)＞88cm(女)合并以下四項指標(biāo)中任何兩項。1)甘油三脂水平升高:TG＞1.7mmol/L(150mg/dl)或已接受相應(yīng)治療;2)高密度脂蛋白膽固醇水平降低:男性 ＜0.9mmol/L(40mg/dl)，女性 ＜1.1mmol/L(50mg/dl)或已接受相應(yīng)治療;3)血壓升高:收縮壓＞160mmHg或舒張壓＞100mmHg或已接受相應(yīng)治療或此前已診斷高血壓;4)空腹血糖升高:空腹血糖＞5.6mmol/L或已接受相應(yīng)治療或此前已診斷2型糖尿病。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合上述，高血壓病2級及代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2)年齡在45～60歲之間;3)病史6個月以上;4)愿意接受中藥治療者。

1.2.3 病歷排除標(biāo)準(zhǔn) 1)已明確2型糖尿病患者并已接受藥物治療者;2)6個月內(nèi)患急性心肌梗死、腦血管意外、嚴(yán)重創(chuàng)傷或重大手術(shù)者;3)由藥物(吩噻嗪類，β－阻滯劑、腎上腺皮質(zhì)類固醇)引發(fā)的脂代謝紊亂;4)正在使用肝素、甲狀腺治療藥和其他影響血脂、血糖代謝藥物的患者，及近2周曾采用其他降脂措施者;5)合并肝腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者。

2 研究方法

2.1 一般治療 對所有患者均常規(guī)給予降壓、降糖治療，且保持各組一致性。并嚴(yán)格執(zhí)行治療性生活方式干預(yù)，包括維持正常體重，使體重指數(shù)在18.5～24.9之間，制定飲食計劃。

2.2 分組治療 阿托伐他汀組(n=30):阿托伐他汀(立普妥，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn))10mg，每晚1次;血脂清組(n=30):血脂清1包，每日3次;聯(lián)合治療組(n=30):立普妥10mg，每晚1次+血脂清1包，每日3次。血脂清中藥組成:山楂12g，萊菔子15g，丹參15g，葛根15g，雞內(nèi)金20g，天竺黃12g，黃芪12g等(顆粒劑，由三九制藥現(xiàn)代有限公司提供)。各組患者療程均為8周。

2.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前及治療后第8周對患者進(jìn)行血脂、肝腎功能、血清肌酸激酶(creatine kinase CK)等實驗室檢查。觀察主要療效指標(biāo)ApoB/ApoA1;次要療效指標(biāo):ApoB、ApoA1、總膽固醇(total cholesterol TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol LDL－C)、甘油三酯(triglyceride TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol HDL－C)。安全性指標(biāo):谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartateaminotransferase，AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶 (alanineaminotransferase，ALT)、血尿素氮(blood ureanitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)。

2.4 檢測方法 1)血脂的檢測:通過免疫透射比濁法測定ApoB/ApoA1(參考范圍為ApoB 0.63～1.25g/L、ApoA1 1.06～2.02g/L)，酶學(xué)法測定血清TC、LDLC、TG、HDL－C均由在CX7型全自動生化分析儀上完成。2)肝、腎功能及血清CK的檢測:采用酶速率法檢測血清AST、ALT;酶法檢測血清BUN、Cr;DGKC法檢測血清CK。3)記錄治療過程中與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。

2.5 統(tǒng)計方法 在Windows操作系統(tǒng)環(huán)境，使用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析與檢驗。計量資料用(±s)描述，治療前后及組間計量資料采用t檢驗，多組計量資料的比較用單因素方差分析方法及LSD－T檢驗。

3 結(jié)果

3.1 治療前后TG、TC、HDL－C、LDL－C等比較 見表1。與治療前比較，治療后3組TC、LDL－C降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均＜0.01);血脂清組及聯(lián)合治療組TG降低，HDL－C升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(血脂清組P＜0.05，聯(lián)合治療組P＜0.01)。治療后經(jīng)單因素方差分析，3組之間TG、LDL－C差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05);采用LSD－T檢驗治療后TC比較，阿托伐他汀組與血脂清組、聯(lián)合治療組與血脂清組均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均=0.000)，阿托伐他汀組與聯(lián)合治療組無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.811);HDL－C比較，阿托伐他汀組與血脂清組、阿托伐他汀組與聯(lián)合治療組、聯(lián)合治療組與血脂清組均有統(tǒng)計學(xué)差異(P分別=0.016，0.000，0.021)。

表13 組治療前后TG、TC、HDL－C、LDL－C等指標(biāo)比較(±s)mmol/L

表13 組治療前后TG、TC、HDL－C、LDL－C等指標(biāo)比較(±s)mmol/L

注:LSD－T檢驗治療后TC比較，阿托伐他汀組與血脂清組、聯(lián)合治療組與血脂清組均有統(tǒng)計學(xué)差異(＊＊P均=0.000);HDL－C比較，阿托伐他汀組與血脂清組、阿托伐他汀組與聯(lián)合治療組、聯(lián)合治療組與血脂清組均有統(tǒng)計學(xué)差異(P分別=0.016，0.000，0.021)。

TG TC HDL－C LDL－C阿托伐他汀組 30 治療前組別 n/例=0.621 1.88±0.67 5.31±1.15 1.18±0.28 3.97±0.98治療后 1.70±0.55 3.26±0.59 1.12±0.25 2.13±0.61 t檢驗 t=1.123，P=0.266 t=8.728，P=0.000 t=0.857，P=0.395 t=8.758，P=0.000血脂清組 30 治療前 1.90±0.65 5.29±1.03 1.11±0.26 3.89±1.10治療后 1.42±0.79 3.98±0.77 1.27±0.25 2.23±0.79 t檢驗 t=2.567，P=0.013 t=5.615，P=0.000 t= －2.544，P=0.014 t=6.703，P=0.000聯(lián)合治療組 30 治療前 1.93±0.54 5.33±0.96 1.12±0.25 4.12±0.96治療后 1.47±0.53 3.22±0.70 1.42±0.22 2.06±0.68 t檢驗 t=3.374，P=0.001 t=9.752，P=0.000 t= －4.903，P=0.000 t=9.546，P=0.000方差分析 F=1.610，P=0.206 F=11.681，P=0.000* F=11.504，P=0.000* F=0.479，P

3.2 治療前后ApoB、ApoA1與ApoB/ApoA1變化情況 見表2。3組治療后ApoB/ApoA1、ApoB均較治療前顯著下降(P＜0.01);治療8周后阿托伐他汀組和血脂清顆粒的ApoA1均有逐漸增高趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，組間比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);隨著治療時間的延長，血脂清顆粒加阿托伐他汀組的ApoA1、HDL－C均有明顯增高，治療前后自身比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，與其他2組組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 治療前后ApoB、ApoA1與ApoB/ApoA1比較

3.3 不良反應(yīng) 治療期間，阿托伐他汀組有3例肝功能輕度升高，血脂清組及聯(lián)合治療組的肝腎功能、血清CK均無臨床意義的改變。

4 討論

MS是一組以高血壓、血脂異常、肥胖、血糖水平升高為特征的的臨床綜合征。高血壓合并MS的患者發(fā)生心血管事件危險明顯增多，此類患者血脂中的ApoB、ApoA1呈線性增高，近年來已引起學(xué)者的廣泛關(guān)注［6］。ApoA1和ApoB分別是血漿HDL C和LDL C的主要載脂蛋白ApoB/ApoA1反映了膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的平衡，較常規(guī)血脂檢查更具優(yōu)越性，可以更好地預(yù)測心血管事件及糖代謝紊亂事件［7－8］。大量循證醫(yī)學(xué)研究表明，強(qiáng)化調(diào)脂是MS治療的有效措施之一，而他汀類藥物是強(qiáng)化調(diào)脂的首選藥物。但是大劑量的他汀類藥物易引起肝、肌肉毒副作用，甚至危及生命［9－10］。因此尋找一種能降脂，保肝護(hù)肝的中藥，與他汀類藥物聯(lián)合治療以達(dá)到全面調(diào)脂，改善血管內(nèi)皮功能，并降低肝臟副作用，是一種科學(xué)合理的選擇。

本研究觀察到應(yīng)用阿托伐他汀和中藥血脂清顆粒均可以有效降低 ApoB/ApoA1、ApoB、TG、TC、LDL －C，血脂清顆粒降低LDL－C的效果與阿托伐他汀比較無統(tǒng)計學(xué)差異，而其降TC的效果不如阿托伐汀，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，但聯(lián)合治療時降TC的作用沒有減弱(與阿托伐他汀比較無統(tǒng)計學(xué)差異)。單獨使用阿托伐他汀降TG的作用不明顯，但是單獨或聯(lián)合使用血脂清時，降TG的作用顯著，血脂清還有升高ApoA1和HDL－C的作用，這是單獨用阿托伐他汀無法達(dá)到的。3組治療后ApoB/ApoA1、ApoB均較治療前顯著下降(P＜0.01);治療8周后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，組間比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);隨著治療時間的延長，血脂清顆粒加阿托伐他汀組的ApoA1、HDL－C均有逐漸增高趨勢，治療前后自身比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，與其他2組組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而且耐受良好，無不良事件發(fā)生，表明了聯(lián)合用藥的優(yōu)勢。

血脂清聯(lián)合阿托伐他汀可以顯著降低ApoB的原因可能是使含ApoB的脂蛋白合成減少，清除增加，其降A(chǔ)poB作用是其調(diào)脂譜的重要組成部分，亦是防治動脈粥樣硬化作用的一個重要環(huán)節(jié)。中醫(yī)理論認(rèn)為，過食和少動是代謝綜合征形成的兩大主因，其病機(jī)為郁、熱、虛、損四個方面。本研究根據(jù)中醫(yī)理論，制備血脂清顆粒制劑，其中藥組成主要有山楂、萊菔子、丹參、葛根、雞內(nèi)金、天竺黃、黃芪等。方中山楂、萊菔子、雞內(nèi)金消食化積，丹參活血化瘀，天竺黃清熱化痰;葛根升陽解痙，現(xiàn)代研究還有抗血小板聚集，擴(kuò)張外周血管，降低血壓的作用;黃芪補(bǔ)中益氣，還有降血糖的功效。

血脂清作為一種純中藥制劑，與西藥他汀降脂藥聯(lián)合使用，不僅能使ApoB/ApoA1比值明顯降低，預(yù)示其可降低心血管疾病的風(fēng)險;且不良反應(yīng)少，是一種科學(xué)合理的選擇，在臨床上具有一定的應(yīng)用價值。

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