張萬龍 張樹峰 范洪亮 沙潔津 于海榮 劉振岳

(1北京市通州區(qū)中西醫(yī)結(jié)合骨傷醫(yī)院，北京，101100;2承德醫(yī)學院;3天津中醫(yī)藥大學)

澤瀉湯源于《金匱·痰飲咳嗽病脈證并治第十二》“心下有支飲，其人苦冒眩，澤瀉湯主之”，為主治水停心下、濁陰上冒所致眩暈癥的代表方，后世用此方為主進行高血壓病的治療始見于1984年［1］?，F(xiàn)有報道中多為澤瀉湯化裁方的臨床療效觀察，運用科學實驗方法進行降壓機理的研究尚無。筆者從鹽負荷—腎功能變化后，RAAS負反饋調(diào)節(jié)異常，內(nèi)源性哇巴因(EO)代償性地分泌增多、細胞膜Na+，K+－ATPase活性降低著手，針對自然高鹽飲食狀態(tài)下形成的高血壓大鼠，依據(jù)“水郁折之”的中醫(yī)治則，結(jié)合原發(fā)性高血壓(EH)病程中普遍存在著水濁內(nèi)結(jié)、痰濕阻滯、瘀血阻絡的研究成果，以《金匱要略》利水制水的澤瀉湯為主方，加用活血、祛痰的澤蘭、石菖蒲，組成澤瀉湯加味方，進行降壓效果、機理的實驗研究。以期通過調(diào)節(jié)RAAS的壓力—利鈉作用，改善腎功能，使EO產(chǎn)生減少，恢復細胞膜Na+，K+－ATPase活性，改善腎水鈉代謝及外周阻力，達到長期降壓目的。

1 材料與方法

1.1 實驗動物 3周齡Wistar大鼠100只，健康雄性，體重(56.3±3.2)g，由中國醫(yī)學科學院實驗動物研究所提供，飼養(yǎng)于溫度18～22℃清潔級動物實驗室內(nèi)。

1.2 實驗藥品和主要試劑 澤瀉湯加味方由本課題組提供。處方由澤瀉、白術(shù)、澤蘭、石菖蒲組成。中藥飲片(購自承德醫(yī)藥集團責任有限公司，批號0712002)澤瀉 21g，白術(shù) 9g，澤蘭 15g，石菖蒲 15g。上四味，加8倍量水浸泡4h，加熱煎煮1h，過濾，藥渣再加6倍水，煎煮1h，過濾，兩次濾液合并，濃縮制成濃度為0.81g/mL的水煎劑備用。置于－20℃凍室中冰凍保存;復代文(纈沙坦/氫氯噻嗪)片(諾華制藥有限公司北京生產(chǎn)基地，批號2044768)實驗時研成細粉用蒸餾水配置成所需濃度的溶液。

1.3 主要試劑 血漿血管緊張素Ⅱ放射免疫分析藥盒(北京北方生物技術(shù)研究所，批號20080320);醛固酮放射免疫分析藥盒(北京北方生物技術(shù)研究所，批號20070820);大鼠內(nèi)源性洋地黃素酶聯(lián)免疫分析試劑盒(USCN LIFE Science＆USCN LIFE Science＆Technology公司);超微量ATP酶測試盒(南京建成生物工程研究所，批號A0705)。

1.4 主要儀器 BP－6動物無創(chuàng)血壓測試儀(成都泰盟科技有限公司);SERIAL RS－232C酶標儀(Thermo公司);ALLEGRA 64R臺式高速離心機(美國Beckman公司);GC－1200r放射免疫計數(shù)器(科大創(chuàng)新股份有限公司中佳分公司);F33半自動生化分析儀(澳大利亞TRACE公司);JA1003型精密天平(上海天平儀器廠);友聲ACS－A型電子體重秤(上海申衡電子有限公司);漩渦混合器GL－88B(江蘇海門麒麟醫(yī)用儀器廠);離心機LD5－2A(北京醫(yī)用離心機廠);移液器(Giasen公司)。

1.5 實驗方法

1.5.1 高血壓大鼠模型的建立 根據(jù)文獻報道［1］及預實驗造模結(jié)果，選擇3周齡雄性Wistar大鼠100只，體重(56.3±3.2)g。按體重隨機隨機分為正常組10只和造模組90只。正常組給予普通飼料喂養(yǎng)至實驗結(jié)束;造模組給予含6%NaCl的高鹽飼料，第15周末開始測量血壓，從第16周開始每周一次進行血壓達標(SBP＞120mmHg)篩選。模型篩選方法:凡血壓已達標大鼠，進行改飼普通飼料一周后的再次血壓測量值仍達標的為造模成功。故用于造模的90只Wistar大鼠，全部從3周齡開始高鹽飼料喂養(yǎng)16周，統(tǒng)一測量血壓，篩選出符合標準的模型。成模數(shù)目沒有達到設計要求時，全部大鼠繼續(xù)高鹽飼料飼養(yǎng)至第18周，進行第二次篩選，至造模成功數(shù)目達設計要求。

1.5.2 飼料配方 由華榮科技有限公司提供。高鹽飼料配方6%NaCl，94%基礎飼料。普通飼料配方0.5%NaCl，99.5% 基礎飼料。

1.5.3 分組方法 待造模組高鹽飲食高血壓大鼠造模成功篩選50只后，連同保留正常組10只，計60只，分為6組。具體組別為，A組(空白組)。另外50只高鹽飲食高血壓大鼠根據(jù)血壓值隨機分為B組(模型對照組)、C組(復代文組)、D組(中藥高劑量組)、E組(中藥中劑量組)、F組(中藥低劑量組)，每組10只。

1.5.4 給藥方法 空白組:灌服等體積蒸餾水;模型對照組:灌服等體積蒸餾水;復代文組:每日用藥劑量為纈沙坦14.4mg/kg+氫氯噻嗪2.25mg/kg;澤瀉湯加味方高劑量組:每日用藥劑量為16.2g/kg;澤瀉湯加味方中劑量組:每日用藥劑量為10.8g/kg;澤瀉湯加味方低劑量組:每日用藥劑量為5.4g/kg;各組每日灌胃一次，連續(xù)28天。用藥治療期間各組大鼠均飼以普通飼料。

1.5.5 取材 用藥治療后第28天，禁食水12h，10%水合氯醛(0.3mL/100g)腹腔注射麻醉后，腹主動脈取血液8mL。1)取2mL血液放入酶抑制劑抗凝管(EDTA:江蘇康健醫(yī)療用品有限公司，批號071208)中，搖勻后立即放入4℃冰箱中1～2h，取出后3000r/min離心5min后，取上層血漿350μL，移入印管中(標記P)，密封，－20℃冷凍保存待檢測AngⅡ。2)取4mL血液放入一次性使用真空采血管(無添加劑:江蘇康健醫(yī)療用品有限公司，批號080518)，3000r/min離心5min，取上層血清150μL移入印管(標記S)密封冷凍保存用以檢測ALD;再取血清300μL至印管中(標記O)密封冷凍保存用以檢測EO。3)另取2mL血放入肝素抗凝管(肝素鈉:江蘇康健醫(yī)療用品有限公司，批號080518)中標記R，加入4倍生理鹽水后，輕搖勻，1500r/min離心5min，棄去上清液，再加入生理鹽水，再離心。如此反復3次，留沉淀紅細胞。在沉淀紅細胞中加入雙蒸水2mL，在漩渦器上混勻2min，4℃冰箱中保留15min，取出后再次混勻，密封，冷凍保存待檢測紅細胞Na+，K+－ATPase活性。

1.6 觀察及檢測

1.6.1 尿量收集及觀察 分別于干預前及干預后第1、4、7、14、28 天給藥后禁食、水，將大鼠置于帶漏斗的特制鼠籠內(nèi)，漏斗下方置量杯，用以留尿觀察尿量。

1.6.2 血壓測量 采用尾動脈測壓法。即先把被測大鼠置于(38±1)℃恒溫箱內(nèi)預熱5～10min，使尾部血管擴張。用大鼠尾壓心率測定儀加壓至搏動消失，放氣后再次聽到搏動聲時血壓計讀數(shù)即為收縮壓，重復測量3 次，取平均值。首次給藥后，第 1、4、7、14、28天各測血壓一次，均于給藥后測量。

1.6.3 血漿血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)放射免疫分析法。

1.6.4 血清內(nèi)源性哇巴因(EO) 酶聯(lián)免疫吸附法。

1.6.5 紅細胞膜Na+，K+－ATPase活性 定磷法。

2 實驗結(jié)果

2.1 對高鹽高血壓大鼠尿量的影響 給藥前，各模型組尿量均較正常組為少(P＜0.01)。給藥后第1、4、7天，各給藥組較模型空白組尿量增加，尿量依次為復代文組＞中藥高劑量組＞中藥中劑量組＞中藥低劑量組(P＜0.01或P＜0.05)。中藥各組尿量第4天達高峰，至第7天開始減少。1周后，中藥各組尿量仍較模型空白組為多，但無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);中藥各組與復代文組比較尿量為少(P＜0.05或P＜0.01)，見表1。

表1 澤瀉湯加味方對實驗性高血壓大鼠尿量的影響(±s)

表1 澤瀉湯加味方對實驗性高血壓大鼠尿量的影響(±s)

注:其他各組與空白組比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;其他與模型空白對照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。

組別 例數(shù) 第0天 第1天 第4天 第7天 第14天 第28天正常空白對照組 9 67.82±6.08△△ 68.25±5.49△△ 68.35±6.35△△ 67.54±6.31△△ 68.47±6.02△△ 67.59±5.78△△模型空白對照組 9 57.66±5.54＊＊ 58.24±6.01＊＊ 58.43±6.24＊＊ 58.83±5.96＊＊ 57.97±6.12＊＊ 58.38±6.13＊＊復代文組 9 57.94±5.34＊＊ 66.44±5.84△△ 65.85±5.98△△ 65.36±5.43△△ 64.54±5.01△△ 65.35±5.98△△中藥高劑量組 9 58.47±6.02＊＊ 61.95±5.32＊△ 64.59±6.45＊△ 64.26±6.03＊△ 62.18±5.89* 60.52±6.14中藥中劑量組 9 58.14±5.89＊＊ 61.22±6.12* 63.57±5.46＊△ 62.41±7.01＊△ 61.15±7.11* 60.94±6.38中藥低劑量組 9 58.35±6.12＊＊ 61.42±5.83* 62.16±4.98* 60.93±5.88* 59.91±5.78＊＊ 58.64±5.54＊＊

表2 澤瀉湯加味方對實驗性高血壓大鼠血壓的影響(±s)

表2 澤瀉湯加味方對實驗性高血壓大鼠血壓的影響(±s)

注:其他各組與空白組比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;其他各組與模型對照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。

組別 例數(shù) 第0天 第1天 第4天 第7天 第14天 第28天正?？瞻讓φ战M 9 109.21±9.48△△ 112.32±10.08△△ 110.43±10.35△△ 111.26±10.68△△ 113.45±9.68△△ 112.54±10.82△△模型空白對照組 9 157.81±11.25＊＊ 155.63±12.57＊＊ 150.25±12.30＊＊ 147.61±12.06＊＊ 146.28±10.34＊＊ 146.47±12.26＊＊復代文組 9 158.63±10.87＊＊142.03±11.68＊＊△△137.12±11.59＊＊△△133.11±11.84＊＊△△ 129.63±11.21＊＊△△ 127.45±11.84＊＊△△中藥高劑量組 9 159.26±12.33＊＊ 150.14±12.03＊＊△ 141.55±10.85＊＊△△135.16±10.97＊＊△△ 132.15±11.46＊＊△△ 130.23±11.43＊＊△△中藥中劑量組 9 158.36±11.64＊＊ 152.15±9.54＊＊△ 143.64±11.22＊＊△△139.27±11.69＊＊△△ 135.18±10.82＊＊△△ 133.47±10.71＊＊△△中藥低劑量組 9 157.89±9.98＊＊ 154.32±10.75＊＊ 147.25±11.87＊＊△ 141.52±10.96＊＊△△138.66±11.67＊＊△△ 137.26±12.04＊＊△△

2.2 對高鹽高血壓大鼠血壓的影響 第1周除空白組外，各模型組血壓均有不同程度下降。下降程度依次為:復代文組＞中藥高劑量組＞中藥中劑量組＞中藥低劑量組＞模型對照組。其降壓作用:第1天，復代文組與其他模型組血壓值比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.01);中藥高劑量組、中藥中劑量組與模型對照組比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。至第4天，各組血壓值進一步下降，中藥各組雖然降壓作用不及復代文組，但中藥各組降壓作用開始增強，而尤以中藥高劑量組、中藥中劑量組為明顯，并持續(xù)至第7天。其中，中藥高劑量組血壓值較復代文組比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，而中藥中劑量組、中藥低劑量組血壓值與復代文組比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.01);中藥各組血壓值與模型對照組比較，中、高劑量組有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，低劑量組有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。從第2周開始至第4周末，空白組、模型對照組的血壓沒有明顯變化，其中空白組保持在正常血壓值范圍，而模型對照組則維持在較高水平不再繼續(xù)下降;其余用藥4個組血壓進一步下降，并持續(xù)至實驗結(jié)束，各組同期降壓幅度依舊是:復代文組＞中藥高劑量組＞中藥中劑量組＞中藥低劑量組。至第4周末最后測定血壓值，復代文組血壓值低于其他3個劑量中藥組，有統(tǒng)計學意義(P＜0.01);中藥高劑量組較中藥中、低劑量組有統(tǒng)計學意義(P＜0.05、P＜0.01);中藥中劑量組較低劑量組有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);中藥各劑量組較模型對照組均有統(tǒng)計學意義(P＜0.01或P＜0.05)，見表2。

2.3 對高鹽高血壓大鼠RAAS的影響 28天后，模型對照組血漿AngⅡ值、ALD值較空白組明顯升高，有統(tǒng)計學意義(P＜0.01);復代文組及中藥各組血漿AngⅡ值、ALD值與模型空白對照組比較均有下降。其中復代文組及中藥高劑量組的血漿AngⅡ值、血清ALD值與模型對照組比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);中藥中、低劑量組血漿AngⅡ值與模型空白對照組比較無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，ALD值與模型對照組比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。各給藥組的AngⅡ值、醛固酮值組間比較無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表3。

表328 天后各組血管緊張素Ⅱ、醛固酮值(±s)

表328 天后各組血管緊張素Ⅱ、醛固酮值(±s)

注:其他各組與正常空白對照組比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;其他各組與模型空白對照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。

組別 例數(shù) AngⅡ(pg/mL) ALD(ng/mL)正?？瞻讓φ战M 9 209.36±55.40△△ 0.21±0.08△△模型空白對照組 9 395.27±50.86＊＊ 0.90±0.32＊＊復代文組 9 270.87±64.85＊△ 0.27±0.74＊△中藥高劑量組 9 317.62±75.31＊＊△ 0.35±0.74＊△中藥中劑量組 9 370.79±101.45＊＊ 0.43±0.57＊＊△中藥低劑量組 9 379.92±74.33＊＊ 0.44±0.75＊＊△

表4 各組血清內(nèi)源性類洋地黃含量及紅細胞Na+，K+－ATPase活性(±s)

表4 各組血清內(nèi)源性類洋地黃含量及紅細胞Na+，K+－ATPase活性(±s)

注:其他各組與正常空白對照組比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;其他各組與模型空白對照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。

組別 例數(shù) EO(ng/mL) Na+，K+－ATPaseμmol(Pi/107RBC/h)正?？瞻讓φ战M 9 0.1533±0.0144△△ 10.29±3.97△△模型空白對照組 9 0.1703±0.1111＊＊ 4.94±4.51＊＊復代文組 9 0.1545±0.0075△ 7.83±2.23△中藥高劑量組 9 0.1546±0.0037△ 9.28±5.51△中藥中劑量組 9 0.1555±0.0103△ 7.99±3.70△中藥低劑量組 9 0.1602±0.0200* 5.43±1.94*

2.4 對血清EO、紅細胞Na+，K+－ATPase活性的影響 28天后，模型空白對照組血清EO含量較正常組顯著升高。各用藥組EO含量與模型空白對照組比較均有所降低。其中，復代文組及中藥高、中劑量組與模型對照組比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。模型對照組紅細胞膜Na+，K+－ATPase活性較正常組顯著降低。各用藥組Na+，K+－ATPase活性較模型對照組均有提高，提高程度依次為中藥高劑量組＞中藥中劑量組＞復代文組＞中藥低劑量組。其中，中藥高、中劑量組、復代文組與模型對照組比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，中藥高、中劑量組、復代文組三組間比較無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表4。

3 討論

本研究以中醫(yī)“水郁折之”為指導思想，采用利水為主、利水活血祛痰三法合一的澤瀉湯加味方，對高鹽飲食高血壓大鼠進行降壓效果對比研究。結(jié)果表明:1)本方具有一定的降壓作用，存在著劑量依賴關系;2)其降壓作用于第4～7天相對明顯，與其利水、減少血容量相關;3)模型對照組雖沒有藥物干預，但血壓在實驗后的第1周也在下降，表明高鹽飲食高血壓大鼠的血壓存在自然回落現(xiàn)象，因本實驗沒有進行更為詳盡的時間段血壓測量，暫不能明確血壓自然回落的至何時終止確切時間，但可基本限定在1～2周內(nèi);4)隨著本方用藥時間的延長，其降壓作用及效果雖不及復代文，且1周后降壓趨勢弱于第1周，但依舊可使高鹽高血壓大鼠血壓繼續(xù)下降，說明了其長期降壓作用不是單純利水作用實現(xiàn)的，應是利水活血祛痰三法合一綜述合作用結(jié)果。

流行病學和臨床觀察均示食鹽攝入量與高血壓發(fā)生呈正相關，其機制尚不完全清楚。多數(shù)學者認為:一是高鹽攝入和腎排鈉能力減退，使鈉在體內(nèi)積聚，可導致血管平滑肌細胞對去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ等的反應性增強，易引起外周血管阻力增高;二是鈉潴留使細胞外液量增加，引起心排血量增高［2］。利尿劑主要是減少體內(nèi)鈉而產(chǎn)生降壓效應。初期以減少血容量和細胞外液為主，長期降壓效應可能是通過抑制Na+進入血管平滑肌細胞使細胞內(nèi)Na+濃度下降實現(xiàn)的。本研究結(jié)果顯示，各組的降壓作用為:復代文組＞高劑量組＞中劑量組＞低劑量組，與其利尿作用(復代文組＞高劑量組＞中劑量組＞低劑量組)呈一致性，這種關系主要體現(xiàn)于給藥后的第1周。表明本方確有利尿作用，其利尿作用以第1周為突出，呈現(xiàn)劑量依賴關系，其降壓作用與利尿作用呈正相關。1周后，除復代文組的尿量與給藥前比較有統(tǒng)計學意義外，中藥復方各組并不增加，但降壓作用依然存在，表明其降壓作用并非單一利水作用所為，應是利水活血祛痰三法合一作用的結(jié)果。其機制與初期加強腎臟排水利鈉、減少血容量相關，后期降壓作用或與降低體內(nèi)升壓因素、降低外周阻力相關。

RAAS在血壓調(diào)節(jié)過程中起著樞紐作用。AngⅡ是調(diào)控ALD合成釋放的重要因素，是RAAS中維持和升高血壓的關鍵因子［3］。ALD由腎上腺皮質(zhì)球狀帶細胞產(chǎn)生的鹽皮質(zhì)激素，可促進腎遠曲小管和集合管對Na+的重吸收并促進K+的排泌，有保鈉、保水、排鉀作用，從而增加細胞外液量和心輸出量，反射性引起血管收縮。本研究結(jié)果顯示，本方具有降低血循環(huán)AngⅡ、ALD作用，且中藥高、中劑量組與模型空白對照組均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。故其降壓作用與本方降低循環(huán)AngⅡ、ALD直接相關。其可能的機制為:1)通過本方的利尿作用，減少血容量，進而減弱了RAAS活性，導致循環(huán)AngⅡ含量下降而實現(xiàn)降壓效應的。2)通過本方改善腎小球入球小動脈血管彈性，提高腎臟入球小動脈壓力感受器的敏感性實現(xiàn)的;亦或是抑制腎臟組織ALD，從而使ALD致殘余腎小球硬化和間質(zhì)纖維化作用減弱，恢復腎臟的壓力—利鈉功能，但尚缺乏直接證據(jù)。

EO作為一種腎上腺皮質(zhì)激素，長期攝入高鈉鹽可通過體液容量擴張刺激腎上腺和下丘腦分泌EO和前海蔥苷原A樣物質(zhì)(PLC)入血循環(huán)，抑制組織細胞特別是血管平滑肌細胞膜Na+，K+－ATPase活性，引起細胞內(nèi)Na+和游離Ca2+濃度升高而導致血壓升高［4］。流行病學研究顯示，多種類型的高血壓患者血漿EO水平均升高，其中30%～45%的原發(fā)性高血壓患者明顯高于正常血壓者，有高血壓家族史和臨界高血壓患者明顯高于血壓正常的人群［5］。本研究結(jié)果顯示，高鹽高血壓大鼠血清EO含量較正常Wistar大鼠為高。用藥28天后的EO含量，中藥高、中劑量組與模型對照組比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。說明本方具有降低血循環(huán)EO含量作用。其機制或與本方的利尿作用，促進水鈉排泄，從而減弱了EO分泌、釋放的應激性刺激，及降低血循環(huán)AngⅡ含量，并一定程度改善循環(huán)RAAS負反饋調(diào)節(jié)作用，從而減少EO代償性釋放入血、排鈉利水的效應有關。

現(xiàn)代醫(yī)學認為，膜離子運輸失常和腎臟排鈉能力降低與高血壓發(fā)病之間存在密切關系，Na+，K+－ATPase是EO惟一內(nèi)源性受體，通過與Na+，K+－ATPase的α1亞單位結(jié)合而介導升壓和增強血管收縮力的作用，特別是細胞膜Na+，K+－ATPase活性抑制被認為是細胞內(nèi)游離Ca2+濃度增加與血壓升高相聯(lián)系的核心成分。本研究結(jié)果顯示，高鹽高血壓大鼠紅細胞膜Na+，K+－ATPase活性較正常Wister大鼠為高。給藥28天后，各用藥組Na+，K+－ATPase活性均有提高，提高程度依次為中藥高劑量組＞中藥中劑量組＞復代文組＞中藥低劑量組，中藥高、中劑量組、復代文組與模型對照組比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。說明本方具有較好提高高鹽飲食高血壓大鼠紅細胞膜Na+，K+－ATPase活性作用，并呈一定劑量依賴關系。其機制很可能與降低血清EO含量，減弱鈉泵抑制因子對細胞膜Na+，K+－ATPase抑制作用，從使Na+，K+－ATPase活性得以恢復有關。

總之，澤瀉湯加味主具有降低高鹽高血壓大鼠血壓的作用，并呈一定的劑量依賴關系。其作用機制與本方具有利水作用直接相關外，另與本方能降低循環(huán)AngⅡ、ALD，改善循環(huán)RAAS調(diào)節(jié)作用，從而降低EO分泌，減弱EO對外周阻力血管平滑肌細胞膜Na+，K+－ATPase活性的抑制有關。

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