陳曉娜, 胡文浩, 李小六, 徐華棟

(1. 河北大學 化學與環(huán)境科學學院，河北 保定 071002; 2. 華東師范大學 小分子藥物研究所,上海 200062)

重氮化合物被廣泛應用于有機合成中，往往可以實現(xiàn)獨特而高效的化學轉化[1,2]。轉化方法雖然已發(fā)展了很多，例如重氮對C-H, C-N, O-H的插入反應；重氮參與的1,3-偶極環(huán)加成反應；重氮的重排反應以及環(huán)丙烷化反應等，但無論從有機合成的角度還是從化學理論的角度來說，重氮化學依然是一個研究熱點，新的化學方法不斷出現(xiàn)。例如王建波小組[3]發(fā)展了金屬催化重氮化合物與羰基親電、親核試劑的交叉偶聯(lián)反應；胡文浩小組[4,5]開創(chuàng)了捕捉現(xiàn)場分解重氮而生成的質子化的羥基、烷氧基、胺基葉立德的化學。另一方面，將重氮化合物作為高效構筑各種結構的方便砌塊不停地吸引著有機合成界的關注[6～9]。

由于重氮化物的不穩(wěn)定性和有限的制備方法，常見的重氮化合物一般是簡單的烷基重氮、α-重氮酯、α-重氮酮[1,10]，很少有報道含有其它官能團的重氮化合物。

本文利用一種溫和的酯基氨解法制備多官能團重氮化物的新方法，獲得了一系列含酮羰基、羥

CompabcdeRMei-Pri-BuBnPh3收率/%(反應時間/h)63(5)68(12)75(12)88(24)82(20)4收率/%2829364241

Scheme1

基和酰胺基的重氮化合物——N-(2-烷基羥乙基)-β-重氮-α-羰基丙酰胺(3a～3e, Scheme 1),其結構經(jīng)1H NMR，13C NMR, IR和HR-MS確證。提出了協(xié)同作用的反應機理；并研究了3與烯烴的環(huán)丙烷化反應(3→4)。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Varian Inova 400/500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);Nicollet-7199型紅外光譜儀(KBr 壓片);Bruker microtof Ⅱ型質譜儀;伊利特 P230型高效液相色譜儀[UV detector, Diamonsil C18 column 流動相：V(MeOH) ∶V(H2O) ∶V(TFA)=70 ∶30 ∶0.1,流速1 mL·min-1]。

重氮丙酮酸乙酯(1)按文獻[11]方法合成;氨基醇(2a～2e),上海求德生物化工有限公司;環(huán)己烯和草酰氯單乙酯,國藥集團上海試劑有限責任公司;其余所用試劑均為化學純。

1.2 合成

(1) 3的合成

氮氣保護,在圓底燒瓶中加入1 500 mg(3.5 mmol),2a～2e4.6 mmol, 4 ? MS 25 mg和無水乙醇10 mL,攪拌下于室溫反應至終點(TLC跟蹤)。減壓濃縮，殘余物經(jīng)柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=3 ∶1]純化得無色油狀液體3a～3e。

(2)3的環(huán)丙烷化反應

氮氣保護,在三口燒瓶中加入Rh2(OAc)44.8 mg(5.0 mol%), 4 ? MS 5 mg和環(huán)己烯 2.0 mL,于室溫通過蠕動泵注入3a～3e0.4 mmol的CH2Cl2(2.0 mL)溶液(1 h),攪拌反應過夜。減壓濃縮，殘余物經(jīng)柱層析(洗脫劑：A=3 ∶1)純化得淡黃色固體N-(2-烷基羥乙基)-α-環(huán)己烷并環(huán)丙烷基-α-羰基丙酰胺(4a～4e)。

2 結果與討論

2.1 氨解反應

氨解反應對位阻敏感，R的位阻越大反應越慢，合成3a在5 h內完成，產(chǎn)率63%；合成3d則需要24 h才能完成，產(chǎn)率88%。

1+23

Scheme2

通常氨解需要劇烈的條件或活化試劑，本實驗的反應條件卻非常溫和。我們分析可能由于重氮分子的α-羰基與氨基醇中的羥基協(xié)同作用(Scheme 2)的結果。2中羥基與1的羰基發(fā)生分子間反應生成半縮酮M1，隨后發(fā)生分子內的親核取代反應給出六元環(huán)化產(chǎn)物M2,不穩(wěn)定的M2再轉化為開環(huán)產(chǎn)物3。羰基和羥基的作用將動力學不利的分子間氨解轉化為動力學有利的分子內氨解反應，從而使反應條件變得非常溫和。

為了驗證上述機理，我們設計了如Scheme 3所示的對比實驗。1與芐胺在乙醇中于室溫攪拌24 h后沒有發(fā)生任何反應；說明在該條件下1酯基的活性不足以與芐胺類似親核能力的胺發(fā)生氨解反應，同時說明2d中氨基鄰位的羥基是不可缺少的官能團。5與2d在同樣條件下也沒有發(fā)生任何反應，表明1的α-酮羰基是必要的。這些實驗現(xiàn)象雖然不能絕對證實上述推想的機理，但也是對其有力的佐證。6與2d在上述條件下則反應復雜，沒有主產(chǎn)物；這說明重氮的吸電子效應對羰基的活化是必要的，因為這可以促使酮羰基被羥基進攻生成半縮酮中間體M1。

Scheme 3

表 2 4的表征數(shù)據(jù)Table 2 Characteristic data of 4

續(xù)表2

Comp1H NMR δ(J/Hz)13C NMR δHR-MS m/z4c7.01(br , 1H), 3.96～3.97(m, 1H), 3.65～3.50(m, 2H), 2.85～2.86(d, J=4.4, 1H), 1.73～1.83(m, 6H), 1.54～1.55(m, 1H), 1.33～1.39(m, 2H), 1.19～1.24(m, 5H), 0.86～0.87(d, J=6.36, 6H)197.16, 160.83, 65.63, 50.21, 39.98, 31.00, 30.73, 29.66, 29.41, 24.76, 23.16, 23.12, 22.95, 22.03, 20.76C15H25NO3Na290.172 74d7.21～7.32(m, 6H), 4.15～4.17(m, 1H), 3.68～3.72(q, 1H), 3.63～3.60(q, 1H), 2.96～2.94(m, 3H), 2.60(s, 1H), 1.75～1.96(m, 6H), 1.25～1.30(m, 5H)197.00, 160.59, 137.17, 129.18, 128.64, 126.72, 63.37, 52.97, 36.87, 30.88, 30.73, 29.38, 23.12, 23.09, 20.72C18H23NO3Na324.157 04e7.68(br , 1H), 7.26～7.36(m, 5H), 5.03～5.04(m, 1H), 3.91～3.92(d, J=5.36, 2H), 2.91～2.92(d, J=4.16, 1H), 1.76～1.87(m, 7H), 1.30(m, 4H)196.98, 160.53, 138.16, 128.80, 127.97, 126.75, 65.77, 55.84, 30.89, 30.82, 29.45, 23.10, 23.05, 20.68C17H21NO3Na310.141 4

2.2 3與烯的環(huán)丙烷化反應

3含有重氮基、羥基、酰胺和酮羰基，這些官能團的存在使其具有更大的應用價值。我們對3的反應性做了研究。首先以3d與環(huán)己烯的反應為模型，篩選了一系列金屬催化劑。Cu(PF6)(CH3CN)4, Cu(OTf)2, AgOAc, AgOTf , AgBF4都給出復雜的混合物；只有Rh2(OAc)4具有良好的催化活性。以Rh2(OAc)4催化3a～3e與烯的環(huán)丙烷化反應，4a～4e的收率30%～40%。

3和4的表征數(shù)據(jù)分別見表1和表2。

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