段妍琴, 陳國(guó)華, 李素義

(中國(guó)藥科大學(xué) 藥物化學(xué)系,江蘇 南京 210009)

鹽酸普拉格雷{2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(1)}是由美國(guó)禮來(lái)公司和日本第一制藥三共株式會(huì)社共同開發(fā)的口服抗血栓藥物，是一種前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)過(guò)代謝后形成活性分子，與血小板膜上的腺苷二磷酸P2Y12受體結(jié)合而發(fā)揮抗血小板聚集的活性。2009年7月，經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)首次上市，商品名Efient，臨床上用于治療動(dòng)脈粥樣硬化和急性冠狀動(dòng)脈綜合征。1作為血小板膜上的腺苷二磷酸P2Y12受體拮抗劑，臨床顯示其抑制血小板聚集的作用較已上市的同類藥物氯吡格雷更快、更強(qiáng)和更持久，因此其作為新一代高效抗血栓藥物必將具有十分廣闊的應(yīng)用前景[1]。

1的合成方法[2～4]較多。本文以鄰氟溴芐(2)為起始原料制得格式試劑，于室溫與環(huán)丙基氰反應(yīng)生成環(huán)丙基-2-氟芐基酮(3);3經(jīng)N-溴代丁二酰亞胺(NBS)溴代得ɑ-環(huán)丙羰基-2-氟芐基溴(4); 4與2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(5)完成縮合反應(yīng)制得5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶(6);6在三乙胺催化下與乙酸酐乙?；磻?yīng)生成普拉格雷(7);7經(jīng)HCl酸化制得1(Scheme 1)。

本工藝路線對(duì)合成4,6和7的工藝進(jìn)行了改進(jìn)。用NBS溴代制備4時(shí)，為了減小毒性，改用正己烷代替文獻(xiàn)[3]方法中的四氯化碳；此步反應(yīng)易產(chǎn)生溴代副產(chǎn)物，改用NBS，并保證偶氮二異丁腈(AIBN)裂解后降低反應(yīng)溫度，使副反應(yīng)明顯減少，后續(xù)反應(yīng)中不需分離副產(chǎn)物，簡(jiǎn)化了操作；收率由70%提高到82%。在6的制備中，文獻(xiàn)[3]方法采用碳酸鉀作縛酸劑，在冰浴中反應(yīng)5 h，收率低且需用柱色譜進(jìn)行純化，操作繁瑣；本研究改用碳酸氫鉀作縛酸劑，于40 ℃反應(yīng)，且改變4與5的用量比，使5反應(yīng)完全，利于反應(yīng)后純化；反應(yīng)時(shí)間由5 h縮短到3 h，過(guò)濾除去無(wú)機(jī)鹽，濾液減壓濃縮后用異丙醇重結(jié)晶得6，避免了柱色譜分離過(guò)程，收率由32%提高到44%。制備7時(shí)，用三乙胺代替文獻(xiàn)[4]方法所用的鈉氫，收率由65%提高到85%。

Scheme1

改進(jìn)后的工藝方法條件溫和、操作簡(jiǎn)便、成本低廉、有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

YR-3型熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未經(jīng)校正);AV-300(300 MHz)型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet Impact 410型紅外光譜儀(KBr壓片);Agilent 1100 LC-MS型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為化學(xué)純。

1.2 合成

(1)3的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入無(wú)水乙醚400 mL和鎂條11.5 g(480 mmol),攪拌下于室溫滴加275.6 g(400 mmol的無(wú)水乙醚(250 mL)溶液(約30 min),回流反應(yīng)1 h;滴加環(huán)丙基氰27.1 g(404 mmol)的無(wú)水乙醚(250 mL)溶液(約30 min),于室溫反應(yīng)2 h。緩慢滴加飽和氯化銨水溶液至溶液呈弱酸性，攪拌15 min，加入乙酸乙酯500 mL，分液，有機(jī)層依次用飽和氯化鈉水溶液(2×100 mL)，水(100 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物減壓分餾，收集(81～83) ℃/0.1 MPa餾分得無(wú)色油狀液體355.5 g,收率78%(70%[3]);1H NMRδ: 7.02～7.30(m, 4H, ArH), 3.86(s, 2H, ArCH2), 1.96～2.03(m, 1H, CH), 0.85～1.26(m, 4H, CH2); ESI-MSm/z: 217{[M+K]+}。

(2)4的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入355.5 g(312 mmol)的正己烷(300 mL)溶液,于70 ℃攪拌10 min;于50 ℃分批加入NBS 67.8 g(380 mmol)和AIBN 3.1 g(18 mmol)(約30 min),回流反應(yīng)8 h。冷卻至室溫，抽濾，濾液減壓濃縮得褐色油狀液體479.6 g,收率82%(70%[3]),純度82%(HPLC);1H NMRδ: 7.02～7.43(m, 4H, ArH), 5.86(s, 1H, CHBr), 2.03～2.09(m, 1H, CH), 0.85～1.26(m, 4H, CH2); ESI-MSm/z: 257{[M+H]+}。不分離直接投入下一步反應(yīng)。

(3)6的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入乙腈400 mL,540.6 g(212 mmol)和碳酸氫鉀56.0 g(560 mmol),于0 ℃～5 ℃攪拌10 min;滴加479.6 g(254 mmol)(約30 min),于40 ℃反應(yīng)3 h。抽濾，濾液加乙酸乙酯200 mL，依次用飽和氯化鈉溶液(2×100 mL),水(2×100 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用異丙醇重結(jié)晶得黃色固體630.8 g,收率44%(32%[3]), m.p.122 ℃～124 ℃;1H NMRδ: 7.16～7.38(m, 4H, ArH), 6.04(s, 1H, CH), 4.86(s, 1H, NCH), 3.92～3.99(m, 1H, CH), 3.08～3.15(m, 1H, NCH2), 2.86(m, 1H, NCH2), 2.53～2.58(m, 1H, CH2), 2.31～2.41(m, 2H, CH2), 2.10～2.14(m, 1H, CH2), 1.88～1.98(m, 1H, CH), 1.05～1.15(m, 2H, CH2), 0.83～0.93(m, 2H, CH2); ESI-MSm/z: 354{[M+Na]+}。

(4)7的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入DMF 300 mL,630.8 g(93 mmol)和乙酸酐10.5 mL(112 mmol),攪拌使其溶解;于0 ℃～5 ℃滴加三乙胺23.5 g(約30 min)，于室溫反應(yīng)3 h。加乙酸乙酯100 mL，依次用飽和氯化鈉溶液(2×50 mL),水(2×50 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物用異丙醇重結(jié)晶得類白色固體729.5 g,收率85%, m.p.121 ℃～122 ℃(65%, 120 ℃～121.5 ℃[3]),純度99.7%(HPLC);1H NMRδ: 7.07～7.47(m, 4H, ArH), 6.25(s, 1H, CH), 4.82(s, 1H, CH), 3.45～3.58(m, 2H, CH2), 2.88～2.90(m, 1H, CH2), 2.75～2.78(m, 2H, CH2), 2.63～2.67(m, 1H, CH2), 2.25～2.30(m, 1H, CH), 2.27(s, 3H, CH3), 1.01～1.06(m, 2H, CH2), 0.81～0.87(m, 2H, CH2); IRν: 1 758, 1 702 cm-1; ESI-MSm/z: 374{[M+H]+}。

(5)1的合成

在反應(yīng)瓶中加入729.5 g(80 mmol)的丙酮(265 mL)溶液,于0 ℃～5 ℃攪拌10 min;滴加氯化氫的乙醚溶液至pH 3.0，反應(yīng)1 h。抽濾，濾餅用丙酮洗滌，烘干得類白色固體124.9 g,收率76%, m.p.193 ℃～195 ℃(65.8%, 194 ℃～197 ℃[5]),純度99.3%(HPLC);1H NMRδ: 7.10～7.44(m, 4H, ArH), 6.23(s, 1H, CH), 4.72(s, 1H, CH), 4.45～4.58(m, 2H, CH2), 3.01～3.09(m, 1H, CH2), 2.96～2.99(m, 2H, CH2), 2.88～2.91(m, 1H, CH2), 2.73～2.77(m, 1H, CH), 2.24(s, 3H, CH3), 1.05～1.09(m, 2H, CH2), 0.84～0.89(m, 2H, CH2); IRν: 1 758, 1 702 cm-1; ESI-MSm/z: 410{[M+H]+}。

[1] Jakubowski J A, WinterINTER K J, Naganuma H,etal. Prasugrel:A novel thienopyridine antiplatelet agent.A review of preclinical and clinical studies and the mechanistic basis for its distinct antiplatelet profile[J].Cardiovascular Drug Rev,2007,25(4):357-374.

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[4] 吳雪松,岑均達(dá),郭珩. 制備普拉格雷的中間體及其制備方法[P].CN 10 1245 072A,2008.