羅萬榮, 仇文衛(wèi), 楊 帆, 湯 杰

(華東師范大學(xué) 科學(xué)與技術(shù)跨學(xué)科高等研究院,上海 200062)

喹啉、取代喹啉及其衍生物廣泛存在于天然產(chǎn)物中，具有廣泛的生物活性，用于治療多種疾病。Friedl?nder反應(yīng)[1]是合成取代喹啉化合物的一種有效方法：鄰氨基苯甲醛(2m)或芳香族鄰氨基羰基化合物與至少含一個(gè)α-亞甲基的羰基化合物在酸或堿催化下發(fā)生縮合的反應(yīng)。然而，應(yīng)用Friedl?nder反應(yīng)制備3-芳基取代喹啉時(shí)，由于苯乙醛性質(zhì)活潑，易于發(fā)生氧化、聚合等，難以高效制備和儲(chǔ)存。

本文用三氟甲磺酸(TfOH)催化查爾酮環(huán)氧化物(1a～1j)在氯苯中開環(huán)-重排，然后叔丁醇鉀(KOtBu)作堿與2m通過Meinwald-Friedl?nder反應(yīng),“一鍋”合成了3-芳基取代喹啉(3a～3f,3j～3l),收率51%～74%;同時(shí)生成苯甲酸(4a)或取代苯甲酸(4g～4l, Scheme 1)。TfOH催化1a～1k在二氯甲烷中發(fā)生Meinwald重排，生成相應(yīng)的開環(huán)產(chǎn)物3-氧代-2,3-二芳基丙醛(5a～5k, Scheme 2)，收率48%～89%?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)經(jīng)NMR和MS確證。

CompabcdefghiR1Hm-OMeo-OMep-Mep-Brp-FHHHR2HHHHHHp-OMep-Mep-Br

Scheme1

Scheme2

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Bruker-500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Bruker micrOTOF Ⅱ型高分辨飛行時(shí)間質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純，使用前經(jīng)純化或干燥處理。

1.2 3的合成通法

在反應(yīng)管中加入1a～1j0.25 mmol的氯苯(1.5 mL)溶液和5 mol%TfOH,攪拌下于室溫反應(yīng)10 min;加入2m0.375 mmol,于100 ℃反應(yīng)約90 min(TLC跟蹤,中間體基本轉(zhuǎn)化完全);加入KOtBu 0.5 mmol,于100 ℃反應(yīng)10 min。加水，分液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑，殘余物經(jīng)柱層析[洗脫劑:A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶5～1 ∶10]純化得3a～3f或3j。

1a與間甲氧基鄰氨基苯甲醛(2k)或間溴鄰氨基苯甲醛(2l)反應(yīng)，用類似方法合成3k或3l。

1.3 TfOH催化1的Meinwald重排

在反應(yīng)管加入1a～1k5 mmol的二氯甲烷(25 mL)溶液和5 mol%TfOH，攪拌下于室溫反應(yīng)(TLC跟蹤)。旋干溶劑，殘余物經(jīng)快速柱色譜(A=1 ∶10)分離純化得5a～5k(Scheme 2)。

2 結(jié)果與討論

2.1 1的開環(huán)反應(yīng)

在研究1的制備及應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)，TfOH可以高效催化1的Meinwald反應(yīng)，生成相應(yīng)的開環(huán)產(chǎn)物5。

文獻(xiàn)報(bào)道三氟甲磺酸鉺[Erbium(Ⅲ) Triflate][2], BF3·Et2O[3], Au(PPh)3Cl/AgOTf[4]等體系可以催化α-羰基環(huán)氧化物的開環(huán)反應(yīng)，但是需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間。本文采用5 mol%TfOH催化1的Meinwald反應(yīng)，幾分鐘即可完成反應(yīng)。

15 mmol, 5 mol%TfOH, CH2Cl225 mL，其余反應(yīng)條件同1.3,考察了1a～1k的開環(huán)反應(yīng)(產(chǎn)物5a～5k),結(jié)果見表1。由表1可見，苯環(huán)取代基的電子效應(yīng)對(duì)反應(yīng)無顯著影響，1a～1j通過Meinwald反應(yīng)均以良好的分離收率生成相應(yīng)的開環(huán)-重排產(chǎn)物5a～5j;乙?；〈姆遣闋柾惌h(huán)氧化物(1k)在該條件下的開環(huán)-重排反應(yīng)收率相對(duì)較低(5k, 48%)。該研究結(jié)果為芳香取代β-酮基醛類化合物的高效制備提供了一種簡(jiǎn)便的新方法。

根據(jù)上述結(jié)果，我們推測(cè)該反應(yīng)的可能機(jī)理與文獻(xiàn)[5]報(bào)道相類似。

表 1 1的開環(huán)反應(yīng)*Table 1 Ring-opening reaction of 1

*15 mmol, 5 mol%TfOH, CH2Cl225 mL,其余反應(yīng)條件同1.3;分離收率

2.1 Meinwald-Friedl?nder反應(yīng)“一鍋”合成3

仔細(xì)分析5的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其為醛基取代的α-亞甲基羰基化合物，由此我們?cè)O(shè)想以1為原料，通過Meinwald-Friedl?nder反應(yīng)“一鍋”合成3。據(jù)此，我們以TfOH催化1a與2m的反應(yīng)為模型，但未獲得目標(biāo)產(chǎn)物3a,改用BF3·Et2O作催化劑，仍未成功，僅分離出烯胺酮中間體(6, Chart 1)。

通過進(jìn)一步的反應(yīng)條件探索發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)生成5a之后加入堿可以促進(jìn)3a的形成。由此，我們考察了不同體系，包括堿的改變、溶劑及反應(yīng)溫度變化對(duì)合成3a的影響，結(jié)果見表2。從表2可以看出，采用TfOH-KOtBu, TfOH-KOH, TfOH-K3PO4, TfOH-DBU體系進(jìn)行Meinwald-Friedl?nder反應(yīng)均以良好的收率得到3a(No.7, No.16, No.17, No.19和No.21)。堿性強(qiáng)弱對(duì)烯胺酮的環(huán)合反應(yīng)有一定影響，強(qiáng)堿可以促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行(No.15, No.17, No.21)。溶劑的結(jié)構(gòu)和極性對(duì)反應(yīng)也存在顯著影響，以氯苯作溶劑可以獲得較理想的收率。

*1a0.250 mmol,2m0.375 mmol, 溶劑1.5 mL,堿0.5 mmol,其余反應(yīng)條件同1.2;分離收率

表 3 合成3的實(shí)驗(yàn)結(jié)果*Table 3 Experimental result of synthesizing 3

*(1)10.25 mmol, 5 mol%TfOH,氯苯1.5 mL,于室溫反應(yīng)10 min; (2)20.375 mmol,于100 ℃反應(yīng)90 min; (3) KOtBu 0.5 mmol,于100 ℃反應(yīng)10 min。分離收率

篩選結(jié)果表明最佳反應(yīng)條件為：氯苯作溶劑，5 mol%TfOH催化1a開環(huán)-重排、然后KOtBu作堿與2m通過Meinwald-Friedl?nder反應(yīng)關(guān)環(huán)，“一鍋”合成3a,收率74%(No.17)。

在最佳條件下考察了Meinwald-Friedl?nder“一鍋”合成3的普適性。結(jié)果見表3。從表3可以看出，被考察的1與2經(jīng)Meinwald-Friedl?nder反應(yīng)，均可以中等到較好的收率一步得到3，收率51%～74%。3j收率相對(duì)較低，可能是由于噻吩基團(tuán)的穩(wěn)定性較差，在該反應(yīng)條件下生成較多的副產(chǎn)物。此外，1的苯甲酰基部分的取代基電子效應(yīng)對(duì)反應(yīng)有一定影響，相對(duì)于給電子基團(tuán)，吸電子基團(tuán)因有助于重排后得到的苯甲酰氧基的離去而使得反應(yīng)收率較高(以1g和1i為底物)。2的取代基對(duì)反應(yīng)未顯示明顯影響，吸電子基(2l)稍有利于反應(yīng)進(jìn)行，給電子基取代的2k由于相對(duì)較易發(fā)生自聚反應(yīng)而導(dǎo)致收率略有下降(相對(duì)于由1a與2m合成3a)。

3和5的MS數(shù)據(jù)見表4, NMR數(shù)據(jù)見表5。

表 4 3和5的MS數(shù)據(jù)Table 4 MS data of 3 and 5

*MSm/z: Calcd for [M+Na]+

表 5 3和5的NMR數(shù)據(jù)Table 5 NMR data of 3 and 5

續(xù)表5

Comp1H NMR δ(J/Hz)13C NMR δ3c9.12(d, J=2.2, 1H), 8.25(d, J=2.2, 1H), 8.13(d, J=8.0, 1H), 7.84(d, J=8.0, 1H), 7.72～7.68(m, 1H), 7.56～7.52(m, 1H), 7.43～7.38(m, 2H), 7.12～7.03(m, 2H), 3.83(s, 3H)156.7, 152.0, 146.8, 135.4, 131.6, 130.9, 129.6, 129.1, 129.1, 127.9, 127.1, 126.5, 121.1(2C), 111.2, 55.53d9.17(d, J=2.0, 1H), 8.27(s, 1H), 8.13(d, J=8.0, 1H), 7.86(d, J=8.0, 1H), 7.72～7.54(m, 4H), 7.34～7.32(m, 2H), 2.43(s, 3H)150.0, 147.3, 138.1, 135.1, 133.9, 132.9, 130.0, 129.3(2C), 129.2, 128.2, 128.0, 127.3(2C), 127.0, 21.13e9.13(d, J=2.2, 1H), 8.26(d, J=2.2, 1H), 8.14(d, J=8.0, 1H), 7.87(d, J=8.0, 1H), 7.75～7.71(m, 1H), 7.66～7.63(m, 2H), 7.60～7.56(m, 3H)149.4, 147.5, 136.8, 133.1, 132.6(2C), 132.3, 129.6, 129.3, 129.0(2C), 128.0, 127.9, 127.2, 122.53f9.13(d, J=2.2, 1H), 8.25(d, J=2.2z, 1H), 8.14(d, J=8.0, 1H), 7.87(d, J=8.0, 1H), 7.74～7.65(m, 3H), 7.60～7.56(m, 1H), 7.23～7.19(m, 2H)164.3, 161.8, 149.8, 147.4, 134.1, 133.1, 133.0, 129.5, 129.3, 129.2, 129.1, 128.0, 127.2, 116.3, 116.13j9.21(d, J=2.2, 1H), 8.27(d, J=2.2, 1H), 8.10(d, J=8.0, 1H), 7.83(d, J=8.0, 1H), 7.71～7.67(m, 1H), 7.57～7.49(m, 2H), 7.40～7.39(m, 1H), 7.17～7.15(m, 1H)148.6, 147.3, 140.7, 131.3, 129.3, 129.3, 128.4, 127.9, 127.8, 127.5, 127.2, 126.1, 124.43k9.02(d, J=2.2, 1H), 8.19(d, J=2.2, 1H), 8.03～8.01(m, 1H), 7.71～7.69(m, 2H), 7.54～7.50(m, 2H), 7.45～7.41(m, 1H), 7.38～7.35(m, 1H), 7.13～7.12(m, 1H), 3.95(s, 3H)158.2, 147.5, 138.1, 134.2, 132.1, 130.7, 129.2(2C), 129.1(2C), 128.1, 127.5(2C), 122.2, 105.3, 55.53l9.17(d, J=2.2, 1H), 8.18(d, J=2.2, 1H), 8.03～7.99(m, 2H), 7.79～7.76(m, 1H), 7.70～7.68(m, 2H), 7.55～7.51(m, 2H), 7.47～7.44(m, 1H)150.3, 145.8, 137.3, 134.7, 132.8, 132.0, 130.9, 129.9, 129.3(2C), 129.2, 128.4, 127.5(2C), 120.95a15.93(d, J=5.0, 1H), 8.64(d, J=5.0, 1H), 7.37～7.35(m, 3H), 7.28～7.21(m, 5H), 7.11～7.10(m, 2H)185.42, 184.42, 135.64, 135.45, 131.27, 130.11, 129.20, 128.67, 127.89, 127.09, 116.125b15.93(d, J=5.5, 1H), 8.64(d, J=5.0, 1H), 7.40～7.36(m, 3H), 7.25～7.16(m, 3H), 6.81(d, J=2.5, 1H), 6.69～6.63(m, 2H), 3.69(s, 3H)185.38, 184.34, 159.66, 136.94, 135.36, 131.29, 129.62, 129.09, 127.88, 122.57, 115.96, 115.60, 112.62, 55.115c15.66(d, J=6.0, 1H), 8.43(d, J=5.5, 1H), 7.36～7.34(m, 2H), 7.32～7.24(m, 2H), 7.19～7.16(m, 2H), 7.10～7.08(m, 1H), 6.92～6.89(m, 1H), 6.76～6.74(m, 1H), 3.42(s, 3H)186.65, 182.88, 157.15, 136.52, 131.46, 130.85, 129.19, 127.87, 127.59, 124.72, 120.90, 111.78, 111.02, 54.90

續(xù)表5

Comp1H NMR δ(J/Hz)13C NMR δ5d15.91(d, J=5.5, 1H), 8.64(d, J=5.0, 1H), 7.39～7.34(m, 3H), 7.25～7.22(m, 2H), 7.10～7.08(m, 2H), 6.99～6.97(m, 2H), 2.34(s, 3H)184.96, 184.80, 136.83, 135.52, 132.59, 131.18, 129.98, 129.41, 129.19, 127.87, 115.90, 21.105e15.93(d, J=4.0, 1H), 8.59(d, J=3.5, 1H), 7.41～7.35(m, 5H), 7.28～7.24(m, 2H), 6.97～6.95(m, 2H)185.69, 184.01, 134.69, 131.88, 131.63, 131.51, 129.13, 128.08, 121.32, 115.055f15.90(d, J=5.0, 1H), 8.61(d, J=5.0, 1H), 7.39～7.34(m, 3H), 7.25～7.23(m, 2H), 7.07～7.05(m, 2H), 6.99-6.96(m, 2H)185.41, 184.31, 135.27, 131.80, 131.71, 131.62, 131.39, 129.13, 127.99, 115.82, 115.60, 115.115g16.09(d, J=5.5, 1H), 8.51(d, J=5.5, 1H), 7.37～7.27(m, 5H), 7.15～7.13(m, 2H), 6.73～6.71(m, 2H), 3.78(s, 3H)185.34, 183.02, 162.14, 136.19, 131.46, 130.13, 128.72, 127.75, 127.02, 115.59, 113.21, 55.275h16.00(d, J=5.0, 1H), 8.60(d, J=5.0, 1H), 7.28～7.26(m, 5H), 7.12～7.10(m, 2H), 7.03～7.01(m, 2H), 2.31(s, 3H)185.47, 184.06, 142.00, 135.91, 132.26, 130.12, 129.30, 128.65, 128.60, 127.02, 115.89, 21.505i15.82(d, J=4.5, 1H), 8.63(d, J=4.5, 1H), 7.37～7.35(m, 2H), 7.30～7.22(m, 5H), 7.10～7.09(m, 2H)184.65, 183.89, 135.24, 134.23, 131.23, 130.77, 130.08, 128.88, 127.37, 126.14, 116.065j16.01(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.48～7.47(m, 2H), 7.39～7.25(m, 4H), 7.00～6.96(m, 1H), 6.79～6.78(m, 1H)185.37, 185.11, 137.03, 134.90, 131.55, 128.86, 128.09, 127.94, 127.43, 126.52, 108.635k15.42(d, J=6.5, 1H), 8.23(d, J=6.0, 1H), 7.41～7.32(m, 3H), 7.22～7.20(m, 2H), 2.10(s, 3H)193.16, 179.30, 135.07, 130.09, 128.64, 127.40, 117.46, 24.65

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