張逸偉, 劉子奇, 林東恩

(華南理工大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院,廣東 廣州 510640)

核苷類似物在抗病毒和抗癌化療藥物中具有非常重要的地位[1～3],開展對各種含不同取代基的核苷類似物的合成研究并進(jìn)一步研究其生物活性具有重要意義。5′-脫氧核苷衍生物由于糖環(huán)上5′-OH被取代而不能被磷?；瘏⑷牒怂?因而具有毒性小，選擇性高等特點[4,5]。目前5′-脫氧核糖衍生物主要是用作抗癌化療試劑，例如卡培他濱、5′-脫氧-5-氟尿苷等[6,7]。5′-脫氧核苷衍生物的合成方法歸納起來主要有核苷5′-位脫氧法和糖苷化法，但其合成過程普遍存在原料價格昂貴，步驟復(fù)雜等問題[8,9]，因此尋求新的合成路線具有重要意義。

本文報道在無水SnCl4催化下，1,2,3-O-三乙?；?5-脫氧核糖與6-氯嘌呤通過Silyl法制得6-氯-9-(2，3-二-O-乙?；?5-脫氧-β-D-呋喃核糖)嘌呤(1,收率65.3%); 1經(jīng)水解或與親核試劑[RNa(2b,2c)或RH(2d,2e)]經(jīng)“一鍋”反應(yīng)(即水解與取代)合成了五個未見文獻(xiàn)報道的5′-脫氧核苷衍生物(3a～3e, Scheme 1)。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型數(shù)字顯示顯微熔點儀(溫度未校正);Bruker AVANCE Digital 400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Tensor 27型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)。

1,2,3-O-三乙?；?5-脫氧核糖、6-氯嘌呤和六甲基二硅氮烷，廣東肇慶星湖生物科技有限公司；其余所用試劑均為化學(xué)純或分析純。

1.2 合成

(1) 1的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入六甲基二硅氮烷10 mL和6-氯嘌呤3.40 g(22 mmol),攪拌下于120 ℃回流反應(yīng)2 h；于80 ℃減壓濃縮除去六甲基二硅氮烷；冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50 mL)溶解后加入1,2,3-O-三乙酰基5脫氧核糖5.20 g(20 mmol),攪拌20 min，冰浴(0 ℃～5 ℃)冷卻下滴加無水SnCl45.70 g(22 mmol),滴畢,于0 ℃～5 ℃反應(yīng)2 h(TLC跟蹤)。加冰水20 mL,攪拌10 min，分離出乙酸乙酯相，用無水硫酸鎂干燥過夜，減壓濃縮得黃色黏稠液體，用無水乙醇重結(jié)晶得黃色固體1 4.63 g,收率65.3%, m.p.83 ℃～85 ℃;1H NMR(CDCl3)δ: 1.60(d,J=6.1 Hz, 3H, 4′-CH3), 2.15(s, 3H, 3′-COCH3), 2.22(s, 6H, 2′-COCH3), 4.43(m, 1H, 4′-H), 5.48(m, 1H, 3′-H), 6.05(t,J=3.3 Hz, 1H, 2′-H), 6.20(d,J=3.2 Hz, 1H, 1′-H), 8.33(s, 1H, 8-H), 8.85(s, 1H, 2-H); ESI-MSm/z: 355.5{[M+H]+}。

(2) 6-氯-9-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖)嘌呤(3a)的合成

在單口瓶中依次加入1 1.77 g(5 mmol)的甲醇(50 mL)溶液和氨水2 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)1 h。減壓濃縮除去溶劑，殘余物用乙醇重結(jié)晶得白色固體3a1.23 g，收率90.9%, m.p.146 ℃～148 ℃;1H NMRδ: 1.34(d,J=6.1 Hz, 3H, 4′-CH3), 3.58(m, 2H, 2′,3′-OH), 4.01～4.04(m, 2H, 3′,4′-H), 4.71(t,J=7.6 Hz, 1H, 2′-H), 5.99(d,J=4.8 Hz, 1′-H), 8.83(s, 1H, 8-H), 8.88(s, 1H, 2-H); ESI-MSm/z: 271.5{[M+H]+}。

(3) 6-甲氧基-9-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖)嘌呤(3b)的合成

在單口燒瓶中依次加入1 1.40 g(4 mmol),甲醇鈉0.97 g(18 mmol)和甲醇50 mL，攪拌下回流反應(yīng)30 min。冷卻至室溫，加NH4Cl 0.80 g，于50 ℃～60 ℃攪拌20 min。趁熱過濾，濾餅用甲醇(10 mL)淋洗，合并濾液和洗滌液，減壓濃縮，殘余物加入乙酸乙酯50 mL，攪拌20 min。過濾，濾液用無水硫酸鎂干燥過夜，減壓濃縮，殘余物用乙醇重結(jié)晶得白色固體3b0.92 g,收率86.5%, m.p.90 ℃～92 ℃;1H NMRδ: 1.30(d,J=6.0 Hz, 3H, 4′-CH3), 3.97(m, 2H, 2′,3′-OH), 4.07(s, 3H, OCH3), 4.66(s, 1H, 4′-H), 5.21(s, 1H, 3′-H), 5.48(s, 1H, 2′-H), 5.92(d,J=4.8 Hz, 1′-H), 8.53(m, 2H, 2,8-H); ESI-MSm/z: 267.0{[M+H]+}。

(4) 6-甲硫基-9-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖)嘌呤(3c)的合成

在單口瓶中依次加入1 1.77 g(5 mmol), 20%甲硫醇鈉13 g(37mmol)和甲醇125 mL，攪拌下回流反應(yīng)15 h。冷卻至室溫，用稀鹽酸調(diào)至pH 7，過濾，濾餅用甲醇(10 mL)淋洗，合并濾液和洗滌液，減壓濃縮，殘余物加入乙酸乙酯50 mL，攪拌20 min，過濾，濾液用無水硫酸鎂干燥過夜，減壓濃縮,殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶得棕黃色固體3c1.18 g,收率83.7%, m.p.95 ℃～98 ℃;1H NMRδ: 1.31(d,J=6.1 Hz, 3H, 4′-CH3), 4.01(m, 2H, 2′,3′-OH), 4.09(s, 3H, SCH3), 4.68(s, 1H, 4′-H), 5.18(s, 1H, 3′-H), 5.48(s, 1H, 2′-H), 5.96(s, 1H, 1′-H), 8.57(s, 1H, 2,8-H); ESI-MSm/z: 283.0{[M+H]+}。

(5) 6-芐氨基-9-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖)嘌呤(3d)的合成

在耐壓瓶中依次加入1 1.77 g(5 mmol),芐胺5 mL和乙醇2 mL，密封,攪拌下于100 ℃反應(yīng)4 h。靜置過夜(析出沉淀)，過濾，濾餅真空干燥得白色固體3d1.57g,收率92.1%, m.p.200 ℃～202 ℃;1H NMRδ: 1.30(d,J=6.1 Hz, 3H, 4′-CH3), 3.97(m, 2H, 2′,3′-OH), 4.67(m, 3H, 4′-H, PhCH2), 5.20(d,J=4.8 Hz, 1H, 3′-H), 5.45(d,J=5.8 Hz, 1H, 2′-H), 5.85(d,J=5.0 Hz, 1′-H), 7.30(m, 5H, PhH), 8.20(s, 1H, NH), 8.32(s, 2H, 2,8-H); ESI-MSm/z: 342.0{[M+H]+}。

(6) 6-嗎啉基-9-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖)嘌呤(3e)的合成

在單口瓶中依次加入1 1.77 g(5 mmol),嗎啉10 mL和甲醇50 mL，攪拌下回流反應(yīng)13 h。冷卻后減壓濃縮至開始變濁，置冰箱中析晶。過濾，濾餅真空干燥得白色固體3e1.49 g,收率92.8%, m.p.187 ℃～190 ℃;1H NMRδ: 1.30(d,J=6.1 Hz, 3H, 4′-CH3), 3.70(s, 4H, NCH2), 3.96(m, 2H, 2′,3′-OH), 4.19(s, 4H, OCH2), 4.62(d,J=4.2 Hz, 1H, 4′-H), 5.14(d,J=3.6 Hz, 1H, 3′-H), 5.43(d,J=5.3 Hz, 1H, 2′-H), 5.85(d,J=4.3 Hz, 1′-H), 8.26(s, 1H, 8-H), 8.35(s, 1H, 2-H); ESI-MSm/z: 322.0{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

Silyl-Hilbert-Johnson法(簡稱Silyl法)[10]是合成核苷最常用的方法。Silyl法是在Lewis酸的存在下用三甲基硅烷化的堿基與保護(hù)后的糖基反應(yīng)得到核苷的一種方法，由于反應(yīng)條件溫和，且制備這種三甲基硅烷基嘧啶或嘌呤化合物很簡單，三甲基硅烷基又很容易分解去除，所以相對于其他方法具有明顯優(yōu)勢。

但Silyl法也存在一些問題，例如嘌呤類化合物具有多個反應(yīng)活性點，產(chǎn)物易形成多個異構(gòu)體，因此反應(yīng)條件的控制及催化劑的選擇尤為重要；同時所選用的堿基堿性不能太強，否則易與Lewis酸形成過多的配位從而導(dǎo)致反應(yīng)難以進(jìn)行。

采用本文方法直接以1,2,3-O-三乙?；?5-脫氧核糖與6-氯嘌呤為原料經(jīng)Silyl反應(yīng)合成6-氯-9-(2,3-二-O-乙?；?5-脫氧-β-D-呋喃核糖)嘌呤，反應(yīng)過程在冰浴下進(jìn)行，催化劑選用無水SnCl4，使反應(yīng)主要生成N9-取代產(chǎn)物，副反應(yīng)少，后處理簡單，產(chǎn)率較高。在3a～3e的合成過程中，可以實現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化，且無副產(chǎn)物，分離容易。

[1] 陳琨,歐陽貴平,任志堯,等. 核苷類抗乙肝病毒藥物研究最新進(jìn)展及其合成方法[J].精細(xì)化工中間體,2008,38(2):16-22.

[2] 吳耀文,蔣宇揚,付華,等. 抗癌核苷類似物[J].有機(jī)化學(xué),2003,23(10):1091-1098.

[3] J-Otto M. New nucleoside reverse transcriptase inhibitors for the treatment of HIV infections[J].Curr Opin Phamacol,2004,4:431-436.

[4] Bloch A, Robins M. The role of the 5′-hydroxyl group of adenosine in setermining substrate specificity for adenosine deaminase[J].J Med Chem,1967,10(5):908-912.

[5] Iltzsch M, Uber S. Structure-activity relationship for the binding of nucleoside ligand to adenosine kinase from toxoplasma gondii[J].Biochem pharmacol,1995,49(10):1501-1512.

[6] Mrozek-Orlowski M, Frye D, Sanborn H. Capecitabine:Nursing impliccations of a new oral chemotherapeutic agent[J].Oncol Nurs Forum,1999,26(4):753-762.

[7] Sonoo H, Senoo T, Nishik M,etal. Usefulness of low dose 5′-DFUR(5′-deoxy-5-fluoro-uridine) for advanced or recurrent breast cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho,1999,26(7):951-958.

[8] Arasaki M, Ishitsuka H.N4-(substituted-oxycarbonyl)-5′-deoxy-5-fluorocytidine compounds,compositions and methods of using same[P].US 5 472 949,1995.

[9] Scott J, Cook A, Gregg J,etal. An improved synthesis of 5′-deoxy-5-fluorouridine[J].J Carbohydrates Nucleosides,1981,8(3):171-187.

[10] Vorbrueggen H, Run-Pohlenz C. Synthesis of nucleosides[J].Organic Reaction,2000,55(1):154-284.