王 翼 徐 婷 張 勤 牛海濤 (解放軍第40醫(yī)院干部病房，山東 青島 26607)

選擇性環(huán)氧合酶抑制劑聯(lián)合用藥控制老年前列腺增生下尿路癥狀的療效

王 翼 徐 婷 張 勤 牛海濤1(解放軍第401醫(yī)院干部病房，山東 青島 266071)

目的 比較環(huán)氧合酶抑制劑聯(lián)合α受體阻滯劑以及單獨應(yīng)用α受體阻滯劑治療前列腺增生癥(BPH)下尿路癥狀的療效及安全性。方法 共計69例患者入選。試驗組治療方式為多沙唑嗪4 mg/d+塞來昔布200 mg/d，對照組為單獨服用多沙唑嗪4 mg/d，治療周期6 w。評價指標(biāo)包括尿流率，殘余尿，國際前列腺癥狀評分(IPSS)，國際勃起功能評分(IIEF)。膀胱過度活動癥狀評分(OABSS)等。結(jié)果 與基線水平相比，兩組IPSS、OABSS均顯著降低，最大尿流率、平均尿流率均顯著改善，但聯(lián)合治療組改善的程度明顯好于單藥治療組(P＜0.01)。結(jié)論 環(huán)氧合酶抑制劑與α受體阻滯劑聯(lián)合用藥在老年患者中安全性高，可以更好地改善BPH下尿路癥狀。

前列腺增生;下尿路癥狀;多沙唑嗪;塞來昔布

目前，環(huán)氧合酶(COX)抑制劑聯(lián)合用藥控制下尿路癥狀倍受關(guān)注。本文對比塞來昔布聯(lián)合多沙唑嗪以及單獨應(yīng)用多沙唑嗪治療前列腺增生癥(BPH)下尿路癥狀的療效，觀察其在中國老年人群中的安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選69例患者的年齡范圍50～80歲，國際前列腺癥狀評分(IPSS)≥12，最大尿流率范圍5～15 ml/s，膀胱過度活動癥狀評分(OABSS)＞8。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往接受前列腺手術(shù);前列腺特異性抗原(PSA)＞10 ng/ml。指腸指診(DRE)可疑或者PSA 4～10 ng/ml的患者接受經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下的前列腺穿刺活檢(6～12針)以排除惡性疾病，僅活檢陰性的患者入選。其他的排除標(biāo)準(zhǔn)為并發(fā)其他可以導(dǎo)致下泌尿道癥候群(LUTS)的疾病，如巨大膀胱憩室、尿道狹窄、膀胱結(jié)石、反復(fù)泌尿系感染、反復(fù)插管以及殘余尿＞200 ml。既往或者持續(xù)應(yīng)用5-α還原酶抑制劑、抗雄激素藥物、植物制劑、抗膽堿能藥及膽堿能藥物治療LUTS及BPH的患者也被排除。

1.2 治療方法 69例具有LUTS的BPH患者隨機分為試驗組35例和對照組34例，試驗組患者給予多沙唑嗪4 mg/d+塞來昔布200 mg/d，對照組單獨服用多沙唑嗪4 mg/d。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 初始評價包括完整的醫(yī)療病史，體格檢查，直腸指診，實驗室檢查，總 PSA及游離 PSA，最大尿流(Qmax)率，殘余尿。LUTS的評價參照歐洲泌尿外科學(xué)會及美國泌尿外科學(xué)會BPH指南。國際勃起功能評分(IIEF)、IPSS、OABSS分別評價患者的勃起功能。觀察前列腺癥狀，膀胱過度活動癥狀。治療6 w后，重新評價患者的癥狀評分，記錄藥物的副作用。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行分析，數(shù)據(jù)資料以±s表示，描述性統(tǒng)計歸納總體變量及分組變量的特征，秩和檢驗統(tǒng)計基線調(diào)整平均變化。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線特點 所有入選的患者均完成了6 w的治療。兩組的平均年齡、基線PSA水平、肌酐水平、前列腺體積、癥狀持續(xù)時間等比較無顯著差異。見表1。

2.2 臨床療效 治療結(jié)束時對照組、試驗組IPSS的改善率分別為35.3%、54.3%;兩組內(nèi)IPSS評分降低＞30%的比率分別為61.8%、83.9%;Qmax增加 ＞3 ml/s的比率為 29.4%、45.7%;兩組的Qmax在治療后均有改善，但組間差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.235)。組間的IIEF評分沒有顯著差異(P＞0.05)。見表2。

2.3 不良反應(yīng) 治療的耐受性好，治療期間兩組均無嚴(yán)重的并發(fā)癥發(fā)生。最常見的副作用為體位性低血壓，共有5例患者發(fā)生，其他副作用包括胃腸道反應(yīng)、鼻充血等。

表1 兩組患者的基線特點(±s)

表1 兩組患者的基線特點(±s)

臨床資料 試驗組(n=35) 對照組(n=34) P值年齡(歲)51.3±8.7 59.5±8.5 0.234 BPH病史(個月) 22.0±19.6 24.8±13.9 0.325尿素氮(mg/dl) 16.4±3.0 14.2±3.7 0.222肌酐(mg/dl) 1.1±0.2 1.1±0.2 0.450 PSA(ng/ml) 2.1±2.5 2.4±2.6 0.461 fPSA(ng/ml) 0.5±0.4 0.5±0.4 0.286前列腺體積(ml) 35.3±15.8 37.4±13.9 0.471 Qmax(ml/s) 11.2±2.1 11.8±3.5 0.578平均尿流率(ml/s) 5.3±2.6 5.8±2.7 0.470排尿量(ml) 290.9±117.5 305.6±168.5 0.544殘余尿(ml) 54.3±52.9 54.9±52.7 0.765 OABSS 17.5±5.5 17.3±5.3 0.534總IPSS 16.2±4.6 16.4±5.5 0.421潴尿期IPSS 7.3±2.6 6.7±2.4 0.400排尿期IPSS 10.1±3.2 10.2±4.2 0.981 IIEF-EF 15.8±6.3 18.8±5.8 0.112

表2 治療后兩組各觀察指標(biāo)的改變(±s)

表2 治療后兩組各觀察指標(biāo)的改變(±s)

觀察指標(biāo) 平均值對照組(n=35) 試驗組(n=34) P值相對于基線水平改變對照組(n=35) 試驗組(n=34) P值Qmax(ml/s)13.2±3.4 15.2±3.9 0.18 2.6±3.5 3.1±3.1 0.135 AFR(ml/s) 6.2±1.7 6.9±1.9 0.268 1.5±2.1 1.1±1.9 0.421排尿量(ml) 327.1±138.8 325.3±159.3 0.373 22.2±110.1 29.8±170.2 0.312殘余尿(ml) 60.0±91.1 22.0±27.2 0.109 17.8±45.8 32.8±38.2 0.028 OABSS 14.7±6.8 7.6±3.3 0.001 4.9±6.1 8.7±7.3 0.009總IPSS 10.4±3.9 6.9±2.5 0.002 5.3±6.8 9.2±5.4 0.024潴尿期IPSS 5.0±2.1 3.0±2.0 0.001 2.0±2.4 3.5±2.0 0.040排尿期IPSS 6.4±4.0 3.5±2.1 0.012 3.3±4.1 6.1±4.1 0.060 IIEF-EF 15.7±8.8 18.5±9.1 0.212 0.2±6.0 0.3±5.8 0.760

3 討論

COX是炎癥反應(yīng)中花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素及其他類花生酸物質(zhì)的關(guān)鍵酶，存在兩個亞型，即COX-1及COX-2。前列腺的平滑肌細(xì)胞中COX-2的表達水平為體內(nèi)最高，而且BPH主要是前列腺平滑肌細(xì)胞性疾病，前列腺素是維持平滑肌細(xì)胞生理功能的重要因子。BPH中前列腺平滑肌細(xì)胞中COX-2的高表達構(gòu)成了應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑治療BPH的理論基礎(chǔ)之一〔1〕。而且前列腺切除的標(biāo)本中，也證實了炎癥與增生共存。炎癥組織中COX的兩個亞型均為關(guān)鍵酶，尤其是COX-2在膀胱炎癥反應(yīng)中的作用尤其重要。

不完全膀胱流出道梗阻動物模型中也證實COX-2 mRNA以及蛋白質(zhì)表達水平在逼尿肌細(xì)胞中也是升高的，COX-2抑制劑可以通過增加膀胱的容量減低等容逼尿肌收縮壓，膀胱流出道梗阻后COX-2通過調(diào)節(jié)前列腺素的合成導(dǎo)致顯著的排尿反射的改變〔2〕。盡管炎癥、COX-2、BPH之間存在直接的關(guān)系，但很少有臨床試驗評價COX-2在LUTS中的作用。

多藥聯(lián)合治療BPH效果優(yōu)于單獨用藥，而且顯著降低了疾病的進展風(fēng)險以及遠期需要手術(shù)治療的比例。例如有學(xué)者聯(lián)合抗膽堿能藥以及α受體阻滯劑治療BPH以及膀胱過度活動癥，并取得了較好的效果〔3〕。但這些多藥聯(lián)合研究中均缺乏對潴尿期癥狀的評價，而潴尿期癥狀在BPH中普遍存在。

在本研究中，聯(lián)合應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑以及多沙唑嗪在排尿以及改善潴尿期癥狀方面均取得了顯著的成效。尤其是聯(lián)合治療組OABSS的降低單藥治療組的2倍。研究者認(rèn)為IPSS比基線水平降低30%以上，Qmax改善3 ml/s為治療有效〔4〕。Kirby等〔5〕報道，甲磺酸多沙唑嗪組 IPSS比基線水平降低30%以上的比率為71.2%，多沙唑嗪組為71.1%，安慰劑組為53.3%。相比之下，本文的結(jié)果提示了聯(lián)合COX-2抑制劑與多沙唑嗪更加有效。而且兩組的耐受性均良好，沒有患者終止治療，沒有嚴(yán)重的副作用。多沙唑嗪單藥治療組心血管事件的發(fā)生率較高，但不良反應(yīng)的程度均較低，能夠耐受。

總之，聯(lián)合α受體阻滯劑及COX-2抑制劑治療可同時改善尿流率并降低殘余尿量;尤其是對于α受體阻滯劑反應(yīng)不良的潴尿期癥狀重的患者。

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R69

A

1005-9202(2012)17-3669-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.17.023

1 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科

牛海濤(1976-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事泌尿外科疾病研究。

王 翼(1972-)，女，主治醫(yī)師，主要從事老年病研究。

〔2011-11-07收稿 2012-01-10修回〕

(編輯 袁左鳴)