朱征西 (百色市人民醫(yī)院 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬西南醫(yī)院腎內(nèi)科，廣西 百色 533000)

隨著我國(guó)人口老齡化的發(fā)展趨勢(shì)，老年維持性血液透析(MHD)患者逐年增加，老年MHD患者的生活質(zhì)量和存活率逐漸受到人們的關(guān)注。腎性貧血是MHD患者的重要并發(fā)癥之一，最近的研究更加表明貧血是患者存活率和住院率的獨(dú)立危險(xiǎn)因子〔1〕，有報(bào)道老年人MHD患者的貧血比其他年齡段血液透析患者更嚴(yán)重〔2〕，嚴(yán)重影響老年MHD患者的生活質(zhì)量。盡管應(yīng)用重組人紅細(xì)胞生成素(EPO)治療腎性貧血可明顯提高患者的生活質(zhì)量及存活率，但許多MHD患者對(duì)EPO治療無(wú)反應(yīng)或療效差，大多數(shù)患者血色素(Hb)很難達(dá)到110 g/L〔3〕，這與MHD患者常存在鐵缺乏有關(guān)，因而補(bǔ)充鐵劑對(duì)提高EPO療效至關(guān)重要〔4〕。目前臨床使用口服鐵劑藥補(bǔ)鐵，但口服鐵吸收能力差，特別是老年人，胃腸道反應(yīng)大，效果常不理想。而靜脈補(bǔ)鐵能迅速到達(dá)骨髓，維持鐵儲(chǔ)備，加速紅細(xì)胞的生成，效果顯著。目前國(guó)內(nèi)已逐步應(yīng)用，但針對(duì)老年患者應(yīng)用靜脈補(bǔ)鐵的療效和安全性未見(jiàn)有詳細(xì)報(bào)道。故而本研究比較靜脈用蔗糖鐵和口服鐵劑富馬酸亞鐵分別與EPO聯(lián)合應(yīng)用治療老年MHD腎性貧血患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇本院2009年9月至2011年6月30例老年慢性腎衰竭行MHD患者，隨機(jī)分為老年靜脈組和老年口服組各15例。其中男18例，女12例，年齡60～82歲，平均(66.22±5.91)歲，透析齡3～36個(gè)月，每周透析2～3次，每次4～4.5 h，超濾量0～5 kg/次。原發(fā)病為慢性腎炎16例，糖尿病腎病6例，多囊腎3例，梗阻性腎病3例，腎小動(dòng)脈硬化癥2例，除治療方法外，兩組間患者的性別、年齡、透析齡、每周透析時(shí)間、原發(fā)病等比較無(wú)差異。另外取15例成人MHD患者為成年靜脈組，其中男10例，女5例，年齡25～59歲，平均(41.07±10.82)歲，除年齡外，各指標(biāo)與老年組比較無(wú)差異。共入組45例患者，其中老年靜脈組和老年口服組各15例，其中口服組1例患者因出現(xiàn)不良反應(yīng)而退出試驗(yàn)，治療前老年靜脈組與老年口服組在男女比例、年齡、透析齡、體重、每周EPO用量、每周透析時(shí)間等方面無(wú)顯著差異(P＞0.05)，成年靜脈組15例，除年齡外，各指標(biāo)與老年組比較無(wú)顯著差異(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①M(fèi)HD至少3個(gè)月以上，且病情穩(wěn)定的老年患者，除貧血外無(wú)其他血液系統(tǒng)疾病;②接受EPO及不規(guī)律口服鐵劑治療3個(gè)月以上療效不佳且無(wú)不良反應(yīng)，血壓控制穩(wěn)定患者;③腎性貧血紅細(xì)胞比容(Hct)＜30%，血紅蛋白(Hb)＜90 g/L，④血清鐵蛋白(SF)＜500 μg/L或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TS)＜30%。

1.3 排除及退出標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)：①鐵劑過(guò)敏或過(guò)敏體質(zhì)者;②2個(gè)月內(nèi)有輸血史，2 w內(nèi)使用過(guò)靜脈鐵劑;③妊娠或哺乳期婦女;④慢性心力衰竭，心功能Ⅲ或Ⅳ級(jí)，肝功能不全，轉(zhuǎn)氨酶升高兩倍患者;⑤微炎癥狀態(tài)明顯者，C反應(yīng)蛋白(CRP＞20 mg/L);⑥患者有以下疾病之一：急慢性感染、活動(dòng)性肺結(jié)核、病毒性肝炎、急慢性失血、血液系統(tǒng)疾病(缺鐵性貧血除外)、惡性腫瘤、哮喘、多關(guān)節(jié)炎、活動(dòng)性的自身免疫性疾病、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、藥物難以控制的高血壓、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良(血白蛋白＜25 g/L)、精神疾病。退出標(biāo)準(zhǔn)：①未完成全部療程者;②治療期內(nèi)手術(shù)或其他嚴(yán)重并發(fā)癥需要輸血者;③治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)，不能耐受者。

1.4 研究方法

1.4.1 鐵劑的用法 靜脈組：將蔗糖鐵100 mg(衛(wèi)信康，山西普德藥業(yè)有限公司生產(chǎn))稀釋于100 ml生理鹽水，于透析結(jié)束前30 min通過(guò)透析血液回路的靜脈端靜滴致透析結(jié)束，2次/w，直至完成總補(bǔ)鐵量，以后每月用蔗糖鐵100 mg維持，觀察12 w。若SF＞800 μg/L時(shí)停止使用鐵劑。首次使用前，需行小劑量測(cè)試，即前20 ml(相當(dāng)于20 mg鐵)在15 min滴完，用前及用后每5 min測(cè)1次血壓，共測(cè)4次，若患者無(wú)血壓下降，無(wú)皮疹、惡心、嘔吐、胸悶、呼吸困難、胸痛等過(guò)敏發(fā)生，將余下的劑量在30 min內(nèi)滴完。若有過(guò)敏反應(yīng)，立即停藥并按藥物過(guò)敏進(jìn)行處理。使用過(guò)程中出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸功能障礙、肌肉痛、靜脈注射部位發(fā)生靜脈曲張、靜脈痙攣等則停用觀察，必要做相應(yīng)處理。

口服組：每天口服富馬酸亞鐵顆粒200 mg，3次/d(含鐵量200 mg)，餐前1 h或餐后2 h服用。忌茶，共觀察12 w。

1.4.2 EPO使用方法 兩組患者均給予EPO(賽博爾，深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn))治療，每周用量為100～180 U/kg于血液透析結(jié)束時(shí)皮下注射，保持入組前后用量不變，但在整個(gè)治療期間內(nèi)，如果患者的Hb達(dá)到目標(biāo)值(Hb達(dá)到110 g/L)，則減少25%劑量繼續(xù)使用，共觀察12 w。

1.4.3 觀察指標(biāo) 用藥前及用藥后每2～4 w分別測(cè)定Hb、Hct、SF、TS。治療前后分別取血查 CRP、血肌酐(Scr)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血白蛋白(ALB)和總膽紅素(Tbil)等。監(jiān)測(cè)生命征，并嚴(yán)密觀察臨床副反應(yīng)，共觀察12 w。

1.4.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均分別于治療前和治療4、12 w后取血進(jìn)行Hb、Hct、SF、TS等生化指標(biāo)檢查。主要根據(jù)Hb和Hct指標(biāo)的變化來(lái)評(píng)價(jià)鐵劑的療效。按顯效、有效、進(jìn)步、無(wú)效4級(jí)評(píng)定。(1)顯效：治療后Hct上升≥10%或達(dá)35%以上;Hb上升≥30 g/L或達(dá)到110 g/L以上，貧血臨床癥狀緩解。(2)有效：Hct上升≥5%或達(dá)30%以上;Hb上升≥15 g/L，貧血臨床癥狀改善。(3)進(jìn)步：治療結(jié)束后Hct上升≤5%或低于30%，Hb上升≤15 g/L。(4)無(wú)效：Hb或Hct無(wú)改變，貧血臨床癥狀無(wú)改善?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以s表示，各組資料方差齊性分析用F檢驗(yàn)，兩樣本均數(shù)之間比較用LSD法，組間比較采用兩樣本均數(shù)的t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)及Fisher確切概率法。

2 結(jié)果

2.1 療效分析 三組患者經(jīng)鐵劑聯(lián)合EPO治療4 w后，Hb、Hct、TS、SF較治療前上升，靜脈組上升迅速，EPO起效快，較治療前有顯著差異(P＜0.01);口服組起效慢，較治療前無(wú)顯著差異(P＞0.05);以治療4 w為觀察點(diǎn)，老年靜脈組優(yōu)于老年口服組(P＜0.05)，與成年靜脈組比較無(wú)差異(P＞0.05);經(jīng)過(guò)12 w治療，三組患者 Hb、Hct、TS、SF較治療前均顯著升高(P＜0.01)，老年靜脈組上升幅度明顯高于老年口服組(P＜0.05)與成年靜脈組比較無(wú)差異(P＞0.05)，見(jiàn)表2。經(jīng)過(guò)12 w治療后，總有效率比較老年靜脈組高于老年口服組(P＜0.05)，老年靜脈組與成年靜脈組比較無(wú)差異(P＞0.05)，見(jiàn)表3。

2.2 不良反應(yīng)與安全性分析 三組患者用藥過(guò)程中和用藥結(jié)束后的生命征血壓、心率、體溫、呼吸無(wú)明顯變化，用藥期間未出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。老年靜脈組有1例(6.7%)出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，主要為靜滴時(shí)一過(guò)性的局部皮膚潮紅，輕度瘙癢，自行消失無(wú)需處理。老年口服組有6例(40%)出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)(主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)：上腹部燒灼感1例，惡心、腹脹2例，腹瀉2例，便秘1例)，其中1例患者因腹瀉對(duì)癥治療后癥狀改善不明顯而退出試驗(yàn)，余患者能耐受到試驗(yàn)結(jié)束。老年靜脈組不良反應(yīng)發(fā)生率低于老年口服組，應(yīng)用Fisher確切概率法計(jì)算兩組間發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=4.458，P=0.04＜0.05)。CRP、Scr、ALT、AST、Tbil、ALB 等生化指標(biāo)在治療前后組內(nèi)、組間對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表4，表5。

表1 三組患者一般情況比較(s)

表1 三組患者一般情況比較(s)

組別 n 男/女 年齡(歲)透析齡(個(gè)月)體重(kg)EPO用量(U·kg－1·w－1)每周透析時(shí)間(h)老年靜脈組 15 9/6 65.87±5.15 15.73±9.56 53.20±7.94 134.27±16.35 8.87±1.12老年口服組 14 8/6 66.57±6.68 14.14±9.03 52.86±7.23 130.26±15.59 8.93±1.14成人靜脈組 15 10/5 41.07±10.82 15.80±9.99 54.37±8.86 132.33±16.59 9.13±1.36 F值 49.484 0.138 0.163 0.219 0.198 P值0.000 0.871 0.850 0.804 0.822

表2 三組患者治療前后貧血及鐵代謝改善情況比較(s)

表2 三組患者治療前后貧血及鐵代謝改善情況比較(s)

與治療前比較：1)P＜0.01;與老年口服組比較：2)P＜0.05

組別 n Hb(g/L)治療前 治療4 w 治療12 w 12 w老年靜脈組 15 67.93±8.83 80.87±15.341)2) 96.13±10.031)2) 21.20±4.89 26.60±4.841)2) 32.00±5.031)2)Hct(%)治療前 治療4 w 治療老年口服組 14 68.64±9.24 70.79±9.032) 82.35±15.401) 21.57±5.77 22.07±6.591) 26.79±7.041)成年靜脈組 15 70.40±10.08 80.33±10.171) 103.27±14.461) 21.73±5.17 27.53±4.561) 32.67±6.261)F值 0.273 5.323 7.164 0.040 4.236 3.935 P值 0.762 0.009 0.002 0.961 0.021 0.027組別 SF(μg/L)治療前 治療4 w 治療12 w 12 w老年靜脈組 114.3±36.0 271.8±90.21)3)4) 434.3±169.41)2) 12.87±4.45 19.38±4.931)3)4) 27.38±5.941)2)TS(%)治療前 治療4 w 治療老年口服組 117.6±40.9 121.4±37.61) 186.5±73.31) 13.08±4.51 14.04±3.701) 19.67±5.931)成年靜脈組 116.9±35.9 276.1±91.01) 439.8±169.11) 12.99±4.48 14.92±4.971) 27.52±5.981)F值 0.033 18.33 14.086 0.008 6.485 8.153 P值0.968 0.000 0.000 0.992 0.004 0.001

表3 三組患者用藥療效比較

表4 兩組患者治療前后CRP、SCr水平比較(s)

表4 兩組患者治療前后CRP、SCr水平比較(s)

組別 n CRP(mg/L)治療前 治療后老年靜脈組 15 4.13±1.70 4.18±1.62 899.8±187.3913.3±17治療后Scr(μmol/L)治療前7.5老年口服組 14 3.93±1.81 3.95±1.73 890.8±151.7882.5±134.3 t值 0.293 0.370 0.143 0.518 P值0.772 0.714 0.888 0.608

表5 兩組患者治療前后肝臟生化指標(biāo)比較(s)

表5 兩組患者治療前后肝臟生化指標(biāo)比較(s)

治療后老年靜脈組 15 21.40±5.38 21.20±4.86 19.67±5.70 20.33±4.73 33.07±2.58 33.60±2.35 32.86±2.71 33.14±組別 n ALT(U/L)治療前 治療后AST(U/L)治療前 治療后ALB(g/L)治療前 治療后Tbil(μmol/L)治療前3.35老年口服組 14 20.93±5.63 21.36±4.97 18.78±5.13 19.14±4.40 7.55±2.02 7.59±1.94 7.31±1.86 7.36±1.78 t值 0.230 0.086 0.436 0.700 0.213 0.428 0.327 0.328 P值 0.820 0.932 0.666 0.490 0.833 0.672 0.746 0.746

3 討論

MHD患者致腎性貧血有多種原因，但最重要原因之一是EPO生成不足，EPO廣泛應(yīng)用在腎性貧血的治療中取得了明顯的效果。然而接受EPO治療的MHD患者常常存在鐵缺乏現(xiàn)象，缺鐵是EPO療效不理想的重要原因之一，有約50%透析患者EPO療效差與缺鐵有關(guān)。老年MHD患者表現(xiàn)得更明顯，其原因有多方面，如老年人胃腸道功能差，鐵吸收能力差，本身缺鐵性貧血就是老年貧血患者最常見(jiàn)的病因〔5〕;老年患者透析血流量常不足，透析不充分，尿毒癥癥狀重，患者納差造成飲食中鐵攝入不足;頻繁的抽血化驗(yàn);胃腸道的失血;EPO的使用加速鐵的利用;血液透析中不可避免的少量失血，盡管目前許多單位已一次性使用透析器，但每次透析仍然丟失數(shù)毫升血，據(jù)統(tǒng)計(jì)血透患者從透析器丟失的血液，一年約800 ml，每年MHD患者鐵的負(fù)平衡至少可達(dá)到2 000 mg。因此MHD患者使用EPO治療腎性貧血時(shí)需常規(guī)補(bǔ)鐵治療。

目前國(guó)內(nèi)常用的補(bǔ)鐵方式主要為口服補(bǔ)鐵，口服鐵劑主要有琥珀酸亞鐵、富馬酸亞鐵、右旋糖酐鐵等，鐵以二價(jià)鐵形式在人體的十二指腸和空?qǐng)錾隙挝?。但口服鐵劑易引起胃腸道反應(yīng)，老年患者表現(xiàn)得更明顯;以及與某些藥物發(fā)生相互反應(yīng)，如磷結(jié)合劑、抗生素等，均可影響到腸道對(duì)鐵劑的吸收。此外大多數(shù)使用EPO的患者以功能性缺鐵為主，即患者的鐵儲(chǔ)備正常或升高，表現(xiàn)為SF＞100 μg/L，而反映鐵利用的TS＜20%，而口服鐵劑的吸收量與體內(nèi)的鐵儲(chǔ)備成反比，造成鐵的吸收可能是下降的。由于以上原因口服鐵劑效果有限，起效慢，部分患者常不達(dá)標(biāo)。本研究經(jīng)過(guò)12 w的治療，按NKF-DOQI指南的意見(jiàn)每日200 mg元素鐵的補(bǔ)給量只有35.7% 的患者能達(dá)標(biāo)。

近年來(lái)，靜脈補(bǔ)鐵逐漸在國(guó)內(nèi)推廣，顯示出良好的效果。靜脈注射的鐵劑與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，可迅速動(dòng)員和釋放入網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，被其巨噬細(xì)胞攝取的鐵分子在細(xì)胞內(nèi)分解出元素鐵，靜脈用蔗糖鐵后數(shù)分鐘即可檢測(cè)出骨髓中鐵含量變化，并立即為骨髓生成紅細(xì)胞所用，這表明靜脈輸入鐵可很快用于造血。一部分鐵以鐵蛋白的形式儲(chǔ)存，短期內(nèi)可使鐵蛋白達(dá)到高峰，再逐漸釋放入血，維持較高的血藥濃度，能有效的維持透析患者鐵的平衡。因此，NKF-DOQI指南強(qiáng)調(diào)，為使Hb達(dá)到110～120 g/L，大多數(shù)MHD患者需要定期靜脈補(bǔ)鐵。本研究老年靜脈組總有效率高于老年口服組，與成年靜脈組相近，亦與國(guó)內(nèi)報(bào)道總有效率相近〔6〕。說(shuō)明靜脈用鐵改善老年MHD患者的療效與其他年齡段相近。

目前臨床應(yīng)用的靜脈鐵劑主要有右旋糖酐鐵、葡萄糖酸鈉鐵、蔗糖鐵等，其補(bǔ)鐵及改善貧血的療效相似〔6〕，但不良反應(yīng)率卻有所不同〔7～9〕，蔗糖鐵副反應(yīng)少，安全記錄高〔10〕。本研究未見(jiàn)有過(guò)敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)，偶有的不良反應(yīng)均較輕微。由于本研究只規(guī)律觀察了12 w，更長(zhǎng)期治療的安全性有待進(jìn)一步觀察。相反口服鐵劑胃腸道的不良反應(yīng)大，故而臨床上常有部分患者因副反應(yīng)不能堅(jiān)持服藥，本組有1例患者因腹瀉而退出實(shí)驗(yàn)。很多患者貧血改善后就自行減少劑量，呈不規(guī)律補(bǔ)鐵，療效更差。而且服用不方便(要在飯前小時(shí)或飯后2 h服用以便吸收最佳)，常有漏服現(xiàn)象，患者的依從性差，造成治療效果常受到影響。因此可能口服補(bǔ)鐵不宜作為老年MHD患者的首選的補(bǔ)鐵方式。

綜上所述，靜脈用蔗糖鐵聯(lián)合EPO治療老年MHD腎性貧血患者，起效快，能準(zhǔn)確估算補(bǔ)鐵劑量，使用方便，患者依從性好，其療效優(yōu)于口服富馬酸亞鐵，與成年MHD患者一致，且安全性良好，可作為老年MHD患者首選的補(bǔ)鐵的方法之一。

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