魏桂蓉 (婁底市中心醫(yī)院藥劑科，湖南 婁底 417000)

糖尿病患者前列腺素E的合成減少〔1〕，相反，其生理拮抗劑血栓素A2濃度升高，從而引起血管收縮，使組織器官血流下降，加重組織器官的缺血缺氧。有文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用曼新妥注射液治療糖尿病并發(fā)癥，如糖尿病足、糖尿病神經(jīng)病變和糖尿病腎病效果顯著〔2〕。山梨醇能影響神經(jīng)細(xì)胞功能，它在神經(jīng)元內(nèi)蓄積會(huì)引起糖尿病性支配感覺(jué)運(yùn)動(dòng)的外周神經(jīng)病癥狀。依帕司他可以可逆地抑制與糖尿病性并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制相關(guān)的多元醇代謝中葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇的醛糖還原酶而發(fā)揮作用〔3〕，我院應(yīng)用前列地爾(商品名：曼新妥)與依帕司他(唐林)聯(lián)合治療糖尿病感覺(jué)神經(jīng)病變?nèi)〉幂^好的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年8月至2011年8月我院內(nèi)分泌科住院2型糖尿病患者63例(WHO1999年糖尿病診斷分型標(biāo)準(zhǔn))，同時(shí)伴有四肢感覺(jué)異常：刀割樣痛、燒灼感、麻木及針刺樣疼痛，并排除其他疾病所致的周?chē)窠?jīng)病變。將患者隨機(jī)分為3組，其中聯(lián)合治療組21例：男11例，女10例，年齡45～71(63.3±8.5)歲，病程5～20(10.7±5.9)年，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)22～30(26.7±3.4)kg/m2，糖化血紅蛋白(HbA1c)6.1～11.0(7.8±1.2)%;曼新妥組21例：男14例，女7例，年齡48～75(63.4±8.9)歲，病程 6～21(12.2±7.1)年，BMI 21～30(26.2±14.0)kg/m2，HbA1c 6.5～12.0(7.9±1.3)%;依帕司他組21例：男12例，女9例，年齡50～74(62.4±8.4)歲，病程7～22(13.3±7.8)年，BMI 21～29(26.1±5.0)kg/m2，HbA1c 6.6～11.8(8.1±2.1)%。上述指標(biāo)3組均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 3組均給予常規(guī)降糖藥物控制血糖，其中曼新妥組給予前列地爾注射液(前列腺素E脂微球載體制劑由哈藥集團(tuán)生物工程有限公司生產(chǎn)，商品名曼新妥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084045)10 μg溶于0.9%生理鹽水100 ml中，1次/d靜點(diǎn);依帕司他組加用依帕司他(商品名：唐林，江蘇揚(yáng)子江制藥廠)50 mg/次，口服，3次/d;聯(lián)合治療組在同樣應(yīng)用曼新妥同時(shí)，加用依帕司他50 mg/次，口服，3次/d。3組療程均為2 w。在用藥前、治療1 w和治療2 w時(shí)記錄生命體征(體質(zhì)量，脈搏，血壓，呼吸)，理化指標(biāo);記錄不良反應(yīng)時(shí)間，癥狀，程度和用藥的關(guān)系。3組患者均行糖尿病教育，飲食控制，胰島素降血糖治療，保持血糖，血壓平穩(wěn)。試驗(yàn)期內(nèi)不使用其他擴(kuò)血管藥物。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 兩組患者分別于治療前后測(cè)量感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度和記錄癥狀變化。神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)采用丹麥DANTEC公司產(chǎn)OISA 2000型肌電圖儀測(cè)定，在局部皮膚溫度保持一致的情況下，使用表面電極刺激，記錄主側(cè)肢體正中神經(jīng)，腓淺神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度(MNCV)及正中神經(jīng)，腓淺神經(jīng)感覺(jué)傳導(dǎo)速度(SNCV)。

1.4 療效判定 顯效：自覺(jué)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，MNCV，SNCV較前增加2 m/s以上或恢復(fù)正常;有效：自覺(jué)癥狀改善，MNCV，SNCV較前有增加;無(wú)效：癥狀不減輕，MNCV、SNCV無(wú)變化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 在SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件中，計(jì)量資料結(jié)果均采用s表示，組內(nèi)比較進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 3組臨床療效比較 聯(lián)合治療組顯效17例，有效3例，無(wú)效1例，曼新妥治療組顯效10例，有效9例，無(wú)效2例，依帕司他治療組顯效11例，有效8例，無(wú)效2例，總有效率均為90.4%，總有效率無(wú)差別(P＞0.05);經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，聯(lián)合治療組顯效率66.7%及與曼新妥組47.6%及依帕司他組52.3%相比明顯升高(P＜0.05)。

2.2 3組MNCV、SNCV比較 治療前3組NCV之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后3組的MNCV、SNCV均有增加，但聯(lián)合治療組的MNCV、SNCV增加更顯著(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療前后兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化( s，m/s，n=21)

表1 治療前后兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化( s，m/s，n=21)

與本組治療前比較：1)P＜0.05;與曼新妥組或依帕司他組比較：2)P＜0.05

腓總神經(jīng)聯(lián)合治療組治療前組別 MNCV正中神經(jīng) 腓總神經(jīng)SNCV正中神經(jīng)38.9±2.3 38.3±4.2 38.0±3.7 30.1±3.2治療后54.6±3.71)2)48.6±6.11)2)50.1±4.82)42.0±3.7曼新妥組 治療前 37.7±3.1 37.9±5.8 37.9±2.8 29.2±2.9治療后 44.0±6.11)43.9±4.81)41.6±4.51)35.3±3.11)依帕司他組治療前 39.1±4.2 37.7±3.8 38.1±6.9 29.2±4.1治療后 43.5±5.21)42.8±4.71)42.5±5.71)36.8±3.91)

2.3 不良反應(yīng)曼新妥注射液治療糖尿病腎病期間出現(xiàn)了不良反應(yīng)，主要癥狀有血管輕微發(fā)紅、瘙癢、疼痛，但是癥狀都較輕且例數(shù)較少，減緩滴速后癥狀減輕或消失。

3 討論

病理學(xué)研究顯示，糖尿病患者可以出現(xiàn)神經(jīng)纖維的萎縮、脫髓鞘、滋養(yǎng)神經(jīng)的毛細(xì)血管基底膜增厚、玻璃樣變性等改變，其發(fā)生與微血管病變密切相關(guān)。血管病變易引起微血管硬化、變性、管腔狹窄，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，使神經(jīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良，神經(jīng)細(xì)胞纖維化，發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能損害。其發(fā)病機(jī)制可能與代謝紊亂激活醛糖還原酶介導(dǎo)的多元醇途徑，最終導(dǎo)致蛋白激酶介導(dǎo)的鈉-鉀ATP酶活性下降，ATP生成減少，神經(jīng)功能傳導(dǎo)障礙有關(guān)。因糖代謝紊亂導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)膜中微血管循環(huán)改變、血管結(jié)構(gòu)改變，同時(shí)糖尿病患者血液流變學(xué)異常，纖維蛋白易于沉積，病情發(fā)展可導(dǎo)致管腔狹窄閉塞，微循環(huán)障礙導(dǎo)致神經(jīng)缺血缺氧發(fā)生，而產(chǎn)生惡性循環(huán)，引起原發(fā)性軸索變性和繼發(fā)性脫髓鞘，最終導(dǎo)致神經(jīng)病變〔4.5〕，因此嚴(yán)格控制血糖同時(shí)改善微循環(huán)尤為重要。

曼新妥注射液即前列地爾注射液，是以脂質(zhì)微球?yàn)樗幬镙d體的靜脈注射前列腺素E1制劑，是一種高效生理活性物質(zhì)，具有抑制血小板聚集、防止微血栓的形成，穩(wěn)定溶酶體，減輕繼發(fā)性局部組織炎癥和免疫反應(yīng)。通過(guò)脂微球包裹的前列腺素E1避免了肺部的失活，藥物釋放作用穩(wěn)定，能夠靶向聚集于炎癥部位及病變血管處，而發(fā)揮更好的療效。持續(xù)防止動(dòng)脈硬化形成及擴(kuò)張血管平滑肌等作用〔6，7〕。通過(guò)改善血流動(dòng)力學(xué)，抑制血小板凝集，降低血小板的高反應(yīng)和血栓素A(TX A)水平，抑制血小板活化;可激活脂蛋白酶及促進(jìn)甘油三酯水解，降低血脂和血黏度;抑制血管交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，使血管平滑肌舒張，改善微循環(huán);降低血液的黏滯性，使胰島素的作用易于發(fā)揮，進(jìn)而改善糖代謝，改善微循環(huán)。依帕司他是一種新型的醛糖還原酶抑制劑。葡萄糖在醛糖還原酶的作用下產(chǎn)生山梨醇和果糖，但神經(jīng)細(xì)胞無(wú)法利用山梨醇和果糖，導(dǎo)致二者在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)大量蓄積，導(dǎo)致神經(jīng)水腫、脫髓鞘和壞死。研究表明，依帕司他能有效改善糖尿病多元醇代謝的紊亂，減少山梨醇和果糖在周?chē)窠?jīng)組織的蓄積，增加NCV，從而有效改善糖尿病周?chē)窠?jīng)病變〔8〕，本研究表明，曼新妥聯(lián)合依帕司他可明顯提高糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的療效，這無(wú)疑可以為糖尿病周?chē)窠?jīng)病變提供新思路。

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8 Hamada Y，Nakamura J，Naruse K，et al.Epalrestat，an aldose reductase inhibitor，reduces the levels of Nepsilon-(earboxymethyl)lysine protein adducts and their precursors in erythrocytes from diabetic patients〔J〕.Diabetes Care，2000;23(10)：1539-44.