杜麗波 方向明 何兆初 (廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 廣州 510120)

近年研究發(fā)現(xiàn)在具有心力衰竭癥狀的患者中大概半數(shù)具有正常的射血分?jǐn)?shù)，2003年Kawaguchi等〔1〕發(fā)現(xiàn)高血壓合并射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭(HFNEF)患者心室僵硬度及動(dòng)脈僵硬度明顯增加，而膠原沉積導(dǎo)致的心肌纖維化是心室僵硬度增加的主要機(jī)制，故測(cè)定心肌纖維化的血清標(biāo)志物Ⅰ型前膠原羧基末端肽(PICP)可以了解老年高血壓患者心肌纖維化程度及左室舒張功能(LVDF)。本文分析了年齡≥65歲的高血壓合并HFNEF的患者其血清PICP、Ⅲ型前膠原氨基末端肽(PⅢNP)、與LVDF的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年5月至2010年5月我院心血管內(nèi)科住院病房確診的年齡≥65歲的高血壓合并HFNEF患者40例，男性16例，女性24例，對(duì)照組選40例年齡≥65歲的高血壓未合并HFNEF患者，HFNEF的診斷主要是根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)包括急性心衰住院的病史(均有X光檢查證實(shí)的肺淤血或肺水腫以及靜脈應(yīng)用利尿劑)，排除其他原因?qū)е碌臐u進(jìn)性呼吸困難、少尿、陣發(fā)性夜間呼吸困難、端坐呼吸、雙側(cè)下肢水腫或勞力性疲勞(上述癥狀至少2種)，多普勒彩色超聲檢查發(fā)現(xiàn)舒張功能異常但左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)＞45%。排除室壁運(yùn)動(dòng)異常、冠心病、浸潤性心肌病、心包疾病或呼吸系統(tǒng)疾病、貧血、腎功能不全(血肌酐＞130 mmol/L)、代謝性骨病、惡性腫瘤，和其他已知可能影響膠原代謝的疾病，包括慢性肝病、結(jié)締組織疾病或6個(gè)月內(nèi)的外傷或手術(shù)史〔2〕。兩組患者在血壓、血糖、體重質(zhì)數(shù)、膽固醇等臨床特征大致相似。

1.2 方法 所有患者均行超聲心動(dòng)圖檢查，測(cè)定LVEF、二尖瓣、肺靜脈瓣血流頻譜和二尖瓣環(huán)組織運(yùn)動(dòng)速度的聯(lián)合定量分析。血清PⅠCP、PⅢNP測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法(美國R＆D Systems Inc公司試劑盒)。N端B型利鈉肽原 (NT-proBNP)測(cè)定采用Roche公司的Elecsys2010電化學(xué)全自動(dòng)免疫分析儀和相應(yīng)試劑盒。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以s表示，兩組間的比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

與高血壓未合并HFNEF組相比，高血壓合并HFNEF組血清PⅠP、PⅢNP及NT-proBNP水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 各組血清PⅠCP、PⅢNP和NT-proBNP的水平(s，n=40)

表1 各組血清PⅠCP、PⅢNP和NT-proBNP的水平(s，n=40)

1)與高血壓未合并HFNEF組比較：P＜0.05

高血壓合并HFNEF 134.58±33.151)6.26±2.371)3 634.5±1 226.41)高血壓未合并HFNEF 76.87±21.38 3.47±0.65 450.7±336.2

3 討論

心力衰竭是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈和射血能力受損而引起的一組臨床綜合征。心力衰竭的主要臨床表現(xiàn)是引起運(yùn)動(dòng)耐量受限的呼吸困難與疲乏，以及液體潴留導(dǎo)致的肺淤血與肢體水腫。近年來的研究證實(shí)約50%～55%的心力衰竭患者的左室收縮功能是正常的〔3〕，2007年歐洲心臟病協(xié)會(huì)將之稱為HFNEF，其病理機(jī)制仍未完全明確。流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)，在我國射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭(HFNEF)占我國全部心衰住院病例的34.1%，這些患者的死亡率可能與射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(HFREF)患者相似。不同于近20年來HFREF的生存率已得到明顯改善，幾乎沒有臨床試驗(yàn)指導(dǎo)HFNEF的治療。雖然在LVEF代償?shù)男乃セ颊咧羞M(jìn)行了洋地黃、ACEI、ARB、β－受體阻滯劑和鈣拮抗劑的對(duì)照研究，但這些研究大部分規(guī)模較小或結(jié)果不一致。需治療導(dǎo)致心衰的疾病，例如冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓、或主動(dòng)脈狹窄，通過減少休息或勞力時(shí)的心臟充盈壓而減輕癥狀及針對(duì)抗凝和抗心律失常藥物應(yīng)用的建議適于所有心衰患者，無論LVEF如何〔4〕。盡管在大多數(shù) HFNEF患者具有舒張功能參數(shù)的異常，但單純的舒張功能異常并不是導(dǎo)致HFNEF的唯一因素，而正常的LVEF并不意味著收縮功能異常。診斷HF-PEF的局限性是舒張功能障礙的識(shí)別目前還主要依靠多普勒超聲心動(dòng)圖檢查。然而，多普勒診斷的準(zhǔn)確性受多種生理因素(心率、年齡、載荷條件)、房顫及技術(shù)的因素(操作者技能及超聲窗口)影響。舒張期充盈壓升高作為導(dǎo)致HF-PEF的主要機(jī)制，能夠?qū)е翨NP的釋放增加。BNP及其生物活性片段N末端NTPROBNP的水平能夠檢測(cè)出HF-PEF的存在，且其水平與舒張性心衰程度的加重正相關(guān)。盡管如此，它們對(duì)許多生物因素都很敏感，如年齡、性別、體重和腎功能〔5〕。BNP水平的升高只是在診斷不明時(shí)給可疑心力衰竭的診斷或考慮心力衰竭的診斷提供砝碼，但并不能單單應(yīng)用BNP來確定或排除心力衰竭的診斷〔6〕。這些都迫使我們尋求其他的診斷工具以協(xié)助確定舒張性心衰的存在，以便確診HF-PEF。愈來愈多的資料顯示HFNEF與心肌間質(zhì)性纖維化的聯(lián)系。

HFNEF患者收縮末期心室僵硬度及動(dòng)脈僵硬度明顯增加。而心肌間質(zhì)纖維化與一般心血管疾病，特別是心力衰竭的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。壓力負(fù)荷、心肌缺血以及神經(jīng)激活(包括腎素血管緊張素醛固酮軸和交感神經(jīng)系統(tǒng))導(dǎo)致的膠原蛋白的生成增加和膠原蛋白沉積，引起心肌纖維化和隨后發(fā)生的心臟重塑可導(dǎo)致心力衰竭。Ⅰ和Ⅲ型膠原纖維是正常和病變的心臟的最主要的心肌膠原。血清I型III膠原和高血壓性心臟病、心力衰竭的進(jìn)展相關(guān)，與高血壓和左心室肥大關(guān)系不大〔7〕。纖維化生物標(biāo)志物包括PICP(標(biāo)志Ⅰ型膠原蛋白的合成)、CITP(標(biāo)志I型膠原蛋白的降解)，PⅢNP(標(biāo)志Ⅲ型膠原的合成和降解)〔8〕。血管健康研究是1989年開始的一項(xiàng)縱向隊(duì)列研究，納入社區(qū)4 221名年齡≥65歲、且以前沒有心衰的老年人，旨在識(shí)別出心臟病和腦卒中的危險(xiǎn)因子。本研究發(fā)現(xiàn)是在社區(qū)老年人的纖維化血清標(biāo)記物PⅠCP、PⅢNP、CITP在流行病學(xué)上與HFREF及HFNEF均有相關(guān)性，而PⅠCP是其中較為理想的反映膠原纖維形成的標(biāo)志，且這些相關(guān)性在經(jīng)過人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特點(diǎn)以及骨礦物質(zhì)密度與NT-proBNP后仍然具有顯著性〔9〕。

本研究證實(shí)，高血壓合并HFNEF患者體內(nèi)膠原合成增加，血清PⅠP、PⅢNP濃度與老年高血壓患者心肌纖維化程度及LVDF相關(guān)。

本研究還存在一定的局限性。首先，這是一個(gè)小樣本的對(duì)照研究，只選擇了老年高血壓這一人群，其次，雖然我們經(jīng)過多普勒超聲心動(dòng)圖測(cè)定LVEF、二尖瓣、肺靜脈瓣血流頻譜和二尖瓣環(huán)組織運(yùn)動(dòng)速度的聯(lián)合定量分析診斷HFEF，但未行心臟的侵入性檢查，且采用過于嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)可能排除無嚴(yán)重癥狀的HF-PEF患者。

1 Kawaguchi M，Hay I，F(xiàn)eticis B，et al.Combined ventricular systolic and arterial stiffering in patients with heart failure and preserved ejection fraction：implications for systolic and diastolic reserve limitations〔J〕.Circulation，2003;107(5)：714-20.

2 Rich MW，Beckham V，Wittenberg C，et al.A multidisciplinary intervention to prevent the readmission of elderly patients with congestive heart failure〔J〕.N Engl Med，1995;333：1190-5.

3 Kitzman DW，Gardin JM，Gottdiener JS，et al.Importance of heart failure with preserved systolic function in patients＞or=65 Years of Age.CHS Research Group.Cardiovascular Health Study〔J〕.Am J Cardiol，2001;87(4)：413-9.

4 Zile MR，Brutsaert DL.New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure：part I：diagnosis，prognosis，and measurements of diastolic function〔J〕.Circulation，2002;105：1387-93.

5 Weinfeld MS，Chertow GM，Stevenson LW.Aggravated renal dysfunction during intensive therapy for advanced chronic heart failure〔J〕.Am Heart J，1999;138(2)：285-90.

6 Mehra MR，Uber PA，Park MH，et al.Obesity and suppressed B type natriuretic peptide levels in heart failure〔J〕.Am Coll Cardiol，2004;43：1590-5.

7 Martos R，Baugh J，Ledwidge M，et al.Diastolic heart failure：evidence of increased myocardial collagen turnover linked to diastolic dysfunction〔J〕.Circulation，2007;15：888-95.

8 Alla F，Kearney-Schwartz A，Radauceanu A，et al.Early changes in serum markers of cardiac extra-cellular matrix turnover in patients with uncomplicated hypertension and type Ⅱ diabetes〔J〕.Eur J Heart Fail，2006;8：147-53.

9 Eddy Barasch，John SG，Gerard Aurigemma，et al.The association between elevated fibrosis markers and heart failure in the elderly：the Cardiovascular Health Study〔J〕.Circ Heart Fail，2009;2(4)：303-10.