翟真真 王春梅 吳戰(zhàn)軍

（1 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，山東 濟(jì)南 250062；2 解放軍第456醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250031）

夜間酸突破（nocturnal acid breakthrough，NAB）是由Peghini[1]等學(xué)者于1998年提出，指在應(yīng)用PPI的情況下夜間（當(dāng)晚22時(shí)至次日早上8時(shí)）胃內(nèi)pH＜4且持續(xù)時(shí)間超過60min的現(xiàn)象。十余年來國內(nèi)外許多學(xué)者對此現(xiàn)象的臨床意義、發(fā)生率、治療等做了大量的研究，至今在許多問題上仍存在較大的爭議。但NAB的發(fā)現(xiàn)，對指導(dǎo)酸相關(guān)性疾病的治療具有重要意義，也有待我們進(jìn)一步去研究探討。本文綜合近年來國內(nèi)外的研究進(jìn)展，就NAB的產(chǎn)生機(jī)制、HP感染與種族差異的關(guān)系，對酸相關(guān)性疾病的影響及治療對策作一綜述。

1 NAB的產(chǎn)生機(jī)制

NAB的提出及研究已有10余年，其具體機(jī)制尚不清楚。目前認(rèn)為其產(chǎn)生的機(jī)制可能為：①質(zhì)子泵的抑制和再生，Peghini[1]等認(rèn)為PPI僅對細(xì)胞壁上啟動(dòng)的質(zhì)子泵產(chǎn)生抑制，對未啟動(dòng)的質(zhì)子泵則無抑制作用。夜間質(zhì)子泵處于更新狀態(tài)，啟動(dòng)的質(zhì)子泵數(shù)量比白天少，所以夜間的抑酸作用比白天弱[2-4]。②夜間迷走神經(jīng)興奮性高，胃酸分泌增多[1]迷走神經(jīng)切除可減少夜間胃酸的基礎(chǔ)分泌，提示迷走神經(jīng)和組胺聯(lián)合作用可能是夜間基礎(chǔ)胃酸分泌增加的原因。③CYP2C19基因多態(tài)性的影響。PPI的抑酸效果存在個(gè)體差異，EMs型中NAB發(fā)生率高。④組胺在NAB發(fā)生中起重要作用，H2RA能減少NAB的發(fā)生，說明組胺是NAB發(fā)生的重要原因。⑤夜間睡眠時(shí)缺少食物刺激，啟動(dòng)的質(zhì)子泵數(shù)量少[1]，PPI抑酸作用降低，PPI晨服效果好，因?yàn)樵绮秃臀绮偷氖澄锎碳?，啟?dòng)質(zhì)子泵。⑥Hp感染影響胃酸分泌，可增強(qiáng)PPI的抑酸作用。

2 HP感染及種族差異

目前大量研究表明：Hp感染與NAB的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，Hp感染可增強(qiáng)PPI的抑酸作用[5]。國外多個(gè)研究顯示：在未應(yīng)用PPI時(shí)，Hp陽性者與Hp陰性者的胃內(nèi)酸度相似，但應(yīng)用PPI后，Hp陰性者NAB的發(fā)生率明顯高于Hp陽性者。這表明Hp陰性者較Hp陽性者更易發(fā)生NAB[6]。美國的Hp感染顯著低于亞洲而NAB的發(fā)生率明顯高于亞洲的事實(shí)也提示這種相關(guān)性。上述現(xiàn)象產(chǎn)生的機(jī)制目前考慮為：Hp陽性者較陰性者，其胃底腺粘膜中的質(zhì)子泵的mRNA明顯減少，這將導(dǎo)致質(zhì)子泵合成明顯受到抑制，因此在PPI的作用消除后，其泌酸功能的恢復(fù)延遲，從而導(dǎo)致Hp陽性者的發(fā)生率明顯低于Hp陰性者[7]。中日等東亞人群的NAB發(fā)生率低于歐美，造成種族差異的原因是多因素的，除上文提到的Hp感染可能起到重要作用外，還與PPI代謝酶CyP2C19的基因類型有關(guān)。大多數(shù)的PPI代謝主要經(jīng)CyP2C19酶來完成。在白種人有70%－75%的人該酶控制基因?yàn)镃yP2C19homEM型，即純合子型，具有高CyP2C19酶，而亞洲人群中僅30%--40%[8]為上述基因型，CyP2C19酶活性相對較低，因此我們有理由假定：在homEM型個(gè)體中，正是由于PPI的快速分解代謝才導(dǎo)致了酸分泌的迅速恢復(fù)，這可能是NAB的發(fā)生機(jī)制之一[7]。

3 對酸相關(guān)性疾病的影響

3.1 胃食管反流病

胃食管反流病臨床常見，多數(shù)患者服用PPI后可得到緩解或治愈。有研究提示夜間酸反流可能是導(dǎo)致嚴(yán)重的反流性食管炎的主要機(jī)制，而一過性的食管下括約肌松弛（TLESR）相關(guān)性的日間酸反流可能是輕度反流性食管炎的主要機(jī)制[11]。Peghini等最早研究提示NAB在GERD的發(fā)生率為69%～74%[1]，NAB在正常人、沒有并發(fā)癥的GERD及BE患者中的發(fā)生率分別為2%、10%～15%和50%。Katz等[9]發(fā)現(xiàn)NAB發(fā)生BE、癥狀性GERD、正常人的食管酸暴露率分別為50%、31%和8%。說明食管酸暴露是GERD，特別是BE的重要原因之一。Quata-Lascar[10]等的研究也顯示對BE病人進(jìn)行有效的抑酸治療能促進(jìn)細(xì)胞分化及減少細(xì)胞化生，使之有一定程度的病理學(xué)好轉(zhuǎn)，所以對于嚴(yán)重的反流性食管炎、BE，NAB現(xiàn)象具有重要意義。

3.2 消化性潰瘍

消化性潰瘍是胃十二指腸酸相關(guān)性疾病的主要疾病[11]。抑酸為其主要的治療手段之一。一般認(rèn)為PH提高到≥3，可以加速PU愈合，但單純pH＞3～4并不能提高治愈率[12]。連續(xù)4周胃液pH＞3維持16～18h能加速潰瘍愈合，若pH＞4維持17～18小時(shí)，預(yù)期愈合率可達(dá)100%，而胃液pH＞3的時(shí)間＜6h，則愈合效果不佳。對于潰瘍出血，其出血停止或再出血和胃內(nèi)pH有著直接關(guān)系，PPI抑酸止血的功能已得到公認(rèn)，并在臨床上普及使用。雖然從大量的臨床觀察及數(shù)據(jù)上顯示，PPI對上消化道出血的質(zhì)量效果顯著，但存在著一定的問題，如再出血及復(fù)發(fā)出血等。隨著NAB的發(fā)現(xiàn)，在一定程度上可以解釋這些問題，但相關(guān)的臨床觀察及資料有待我們進(jìn)一步去完善。有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)[13]，在pH＞6.0時(shí)，體液及血小板誘導(dǎo)的止血作用才能發(fā)揮；在pH＜5.0時(shí)，新形成的血凝塊會(huì)被迅速消化。因此升高并持續(xù)使胃內(nèi)pH＞6.0以上才能達(dá)到止血目的，同時(shí)預(yù)防再出血的發(fā)生。NAB有可能打破這一持續(xù)性，預(yù)防NAB的發(fā)生對此在臨床上應(yīng)該具有重要意義。

4 NAB的預(yù)防對策

1998年，Peghini[2]等提出PPI聯(lián)合H2RA對預(yù)防NAB有明顯的作用，國內(nèi)學(xué)者做出相應(yīng)的觀察亦得出相同的結(jié)論[14]。有研究發(fā)現(xiàn)NAB與PPI劑量關(guān)系明確，加大劑量可以減少pH＜4.0的時(shí)間[11]。PPI的給藥方式根據(jù)其抑酸效果，由弱至強(qiáng)可分為以下4種[15]：PPI，每日1次；PPI晨起1次，睡前加服H2RA；PPI，每日2次；PPI每日2次，睡前加服H2RA。調(diào)整給藥方式是減少NAB的方法之一。臨床上對各種酸相關(guān)性疾病的抑酸水平和抑酸速度有不同要求，經(jīng)循證醫(yī)學(xué)分析各病最佳抑酸水平如表1[16]。見表1。

表1 各種相關(guān)疾病的抑酸要求和推薦藥物

臨床上達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)被稱為最佳抑酸水平。選用PPI還要考慮不良反應(yīng)，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)問題，并非選用越新型、越強(qiáng)的PPI越好，應(yīng)按患者情況適度給藥。

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