丁麗曼 葛晶晶 趙明月

黑龍江中醫(yī)藥大學藥學院，黑龍江 哈爾濱 150040

初探臨床監(jiān)查員(CRA)職責

丁麗曼 葛晶晶 趙明月

黑龍江中醫(yī)藥大學藥學院，黑龍江 哈爾濱 150040

目的:探討臨床監(jiān)查員對于整個臨床試驗的重要性。方法:通過對監(jiān)查員所直接參與的臨床試驗流程及監(jiān)查員工作職能等內(nèi)容的總結(jié)，分析監(jiān)查員職能的重要性，并對影響其職責發(fā)揮的潛在問題予以探討。結(jié)論:監(jiān)查員對于臨床試驗有至關(guān)重要的意義，應(yīng)當給與足夠重視。

藥物臨床試驗、臨床監(jiān)查員、職責

臨床試驗(Clinical Trial)，指任何在人體(病人或健康志愿者)進行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性［1］。隨著我國藥品研發(fā)和臨床試驗科研水平的不斷提高，以及藥品法律法規(guī)的日漸完善，臨床監(jiān)查員(Clinical Research Associate，CRA)在整個臨床試驗中的重要性日益凸顯，如何進一步推進我國藥物臨床試驗體系的發(fā)展與完善，對于新時期的CRA提出了更高的挑戰(zhàn)。

1 臨床試驗流程簡介

整個臨床試驗分為試驗準備、試驗進行以及試驗結(jié)束三個階段，各階段分別有其不同的工作內(nèi)容和程序。申辦者在得到臨床試驗批件后，即可制定試驗計劃及SOP，同時開始篩選試驗基地、選擇研究者。繼而申辦者可獨立或會同主要研究者擬定試驗方案、CRF、ICF等細則，在之后召開的研究者會議上商討確定上述細則，再向倫理委員會申請倫理批件。待一切藥物和文件準備好后，即可開始臨床試驗。

2 CRA職能

2.1 CRA概述

CRA由申辦者任命并對申辦者負責的具備相關(guān)知識的人員，其任務(wù)是監(jiān)查和報告試驗的進行情況和核實數(shù)據(jù)［2］。其通?？捎墒芄陀谏贽k者的護士、藥師、醫(yī)師或相關(guān)學科畢業(yè)的專業(yè)人員來擔任。

某項臨床試驗的CRA通常由申辦者指定，并為研究者所接受。CRA不僅應(yīng)具備一定的醫(yī)學背景，參加過相關(guān)知識(藥品研發(fā)、臨床試驗、GCP、SOPs等)的培訓，具備正確監(jiān)查試驗所必備的科學和臨床知識，還應(yīng)當熟悉試驗方案、試驗流程和其他試驗相關(guān)內(nèi)容，以保證對試驗過程的正確監(jiān)督和指導。

申辦者對某項試驗指定的CRA人數(shù)，應(yīng)根據(jù)對該試驗的監(jiān)查頻率、試驗方案設(shè)計的復(fù)雜程度來決定。如:試驗性質(zhì)(Phase I－Phase IV)、試驗?zāi)康?注冊試驗、上市后IV期試驗)、試驗設(shè)計(開放、盲法)、樣本量(入選的受試者人數(shù))和參與試驗的試驗基地數(shù)等因素。CRA可以是申辦者指派的內(nèi)部人員，也可以來自合同研究組織(Contract Research Organization，CRO)。

2.2 CRA的職責

CRA的職責是保證研究者和申辦者在進行一項臨床試驗時完成他們各自的責任，即在試驗開始前、試驗進行中、試驗結(jié)束后持續(xù)對各個試驗基地進行定期訪視及監(jiān)查管理。結(jié)合2003版GCP和ICH－GCP中關(guān)于CRA職責的描述，筆者按照臨床試驗過程，將CRA職責從倫理學、管理學、科學性，三個角度進行闡述，具體分析如下表。

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3 CRA的主要職責分析

隨著藥品監(jiān)督管理法規(guī)日臻完善并趨于國際標準化，藥品注冊不斷規(guī)范和統(tǒng)一，對臨床試驗的要求也越來越高。按GCP標準完成臨床試驗的經(jīng)驗和教訓使研究者認識到，臨床試驗的質(zhì)量是臨床試驗是否能達到試驗設(shè)計目的的關(guān)鍵。CRA是申辦者與研究者之間聯(lián)系溝通的主要渠道，其對臨床試驗監(jiān)查的力度，是決定該試驗?zāi)芊竦玫娇茖W、真實、有效數(shù)據(jù)結(jié)果的決定因素。下面，筆者將針對臨床試驗過程中CRA的主要職責進行分析，進一步闡述CRA對于臨床試驗質(zhì)量保障的重要意義。

3.1 基地篩選

CRA協(xié)助試驗項目的管理者確定試驗基地單位的名單及數(shù)量，選擇合格的研究者，通過聯(lián)絡(luò)并進行對有可能參加的試驗基地和研究者的訪問，以確定所選定的研究者/試驗基地單位是否符合試驗要求。即研究者不但應(yīng)是該學科的專家，有既往實施同類臨床試驗經(jīng)驗、而且應(yīng)有既往與申辦者合作并獲良好聲譽、地理位置方便聯(lián)絡(luò)，同時還應(yīng)具備試驗方案所要求的足量受試者、治療特長、特殊儀器、資源(人員、時間、設(shè)備)支持以及熟悉特殊試驗程序等條件。CRA協(xié)助選定合格的研究者及試驗基地單位，對確保試驗按時高質(zhì)的完成至關(guān)重要。

3.2 臨床試驗啟動會

CRA可通過試驗啟動會，對于參與試驗的主要研究者、臨床研究護士等試驗相關(guān)人員進行臨床試驗方案、具體試驗步驟、試驗用藥品特性、知情同意的過程、病例報告表的填寫、監(jiān)查計劃、藥品管理、不良事件和嚴重不良事件報告程序以及急救措施和試驗文件的備案等要求的培訓。目的在于確保所有研究人員精準的把握試驗方案等試驗相關(guān)要求，嚴格按照試驗SOP進行，才能得到真實、準確的試驗數(shù)據(jù)。

3.3 監(jiān)查計劃

CRA應(yīng)依據(jù)試驗方案制定特定的監(jiān)查計劃，對試驗基地進行定期監(jiān)查訪視，并寫出監(jiān)查報告，以確保試驗按照試驗方案和GCP原則高質(zhì)、保量、按時、按預(yù)算完成。同時，CRA也要監(jiān)查試驗進度，以確保各個試驗基地按計劃按時完成受試者入選工作。對于不能按照進度入選的試驗基地，CRA應(yīng)與研究者共同分析原因并報告給申辦者，共同商議解決辦法，可通過減免病例數(shù)、登廣告招募或增加其他中心等方法予以改善。并對于問題相對較多的中心，適時的調(diào)整相應(yīng)的監(jiān)查計劃，調(diào)整監(jiān)查期及隨訪期，CRA關(guān)于整個臨床試驗的時間點的控制和把握，對于保障整個試驗進度及質(zhì)量意義深遠。

3.4 現(xiàn)場訪視

3.4 .1ICF核查

知情同意書(Informed Consent Form，ICF)是保障受試者權(quán)益的主要措施，受試者在參加試驗前必須獲得一份經(jīng)倫理委員會批準的ICF，經(jīng)仔細閱讀、充分考慮后做出自愿參加試驗的決定，并簽署姓名和日期。CRA應(yīng)通過核查所有入選受試者簽署的ICF來確定研究者是否按照GCP要求獲得知情同意，需鑒認受試者的簽字及其是否有能力獲得知情，同時需要確認該ICF中是否包含研究者的聯(lián)系電話及確認簽字信息，對信息的完整確認可以有效保障受試者在研究中的利益不受損害，保障研究者及整個研究過程遵循ICH－GCP的要求。對ICF的有效確認是保障受試者權(quán)益的主要手段之一，因此，CRA對ICF的監(jiān)查重要性可見一斑。

3.4 .2CRF核查

病例報告表(Case Report Form，CRF)完成的質(zhì)量好壞直接影響到試驗結(jié)果的可信性。CRA應(yīng)逐頁核實CRF，確認細節(jié)的連貫一致及完整性，例如病例報告表的每頁數(shù)據(jù)的完整、簽名的位置和每頁是否含有受試者的編碼和試驗方案的編碼;CRA也應(yīng)針對CRF上可能出現(xiàn)的數(shù)據(jù)缺失、數(shù)據(jù)作假，進行邏輯上的核查，以便確保CRF上的每個信息從內(nèi)容上和邏輯上都是準確無誤的。CRF所獲得的數(shù)據(jù)和資料，是試驗結(jié)束后數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析及總結(jié)報告的主要信息來源，CRA對CRF的嚴謹核實能充分保證臨床試驗的數(shù)據(jù)準確、完整、合理、無誤。同時，CRA也應(yīng)按要求保留與試驗有關(guān)的檢驗結(jié)果及其他資料的復(fù)印件，以備申辦者的稽查或藥品監(jiān)督管理局的視察。

3.4 .3SDV核查

保證申辦者收集到準確、完整的試驗數(shù)據(jù)是CRA最重要的職責。因此，CRA必須對所有試驗基地中的研究者所收集的試驗數(shù)據(jù)進行原始資料的核對(Source Data Verification，SDV)，即SDV。這種核對通常是按照試驗前已制定的統(tǒng)一的監(jiān)查計劃方案進行。CRA應(yīng)檢查、比對病例報告表和原始病例，確保信息被準確記錄、更正并按規(guī)定執(zhí)行。CRA在做原始數(shù)據(jù)核實(SDV)時，不僅應(yīng)對已有數(shù)據(jù)(例如實驗室檢查結(jié)果、入排標準等)準確核實，還應(yīng)從原始檢查數(shù)據(jù)以及原始病例中發(fā)現(xiàn)潛在的藥物安全、受試者安全及AE等問題。原始文件記錄的準確性、完整性和一致性是評價臨床試驗質(zhì)量的主要依據(jù)之一。試驗中，受試者的原始病歷記錄越詳細對試驗越有利，進行原始資料的核對工作也越容易越方便。

3.5 上報不良事件

CRA應(yīng)確認研究者記錄了試驗過程中出現(xiàn)的所有不良事件/嚴重不良事件，并且均已在規(guī)定時間內(nèi)向申辦者和倫理委員會及藥品監(jiān)督管理部門報告。研究者應(yīng)將不良事件填寫在病例報告表中的不良事件報告表內(nèi)。如果是嚴重不良事件，研究者應(yīng)在獲知后24小時內(nèi)填寫嚴重不良事件報告表，并上報給該試驗CRA，其應(yīng)在規(guī)定的時限內(nèi)通報至倫理委員會及藥品監(jiān)督管理部門。在填寫嚴重不良事件報告表時，CRA應(yīng)檢查受試者相關(guān)信息是否已經(jīng)準確記錄，更為重要的是確認受試者得到必要的醫(yī)療措施，并跟蹤轉(zhuǎn)歸時間，是否痊愈，評價與該受試藥物級別是否相關(guān)及關(guān)系級等級等。及時監(jiān)查研究者對于不良事件的處理，全面保障受試者權(quán)益是CRA的重要職責之一，亦是保證藥物臨床試驗質(zhì)量的重要措施。

4 影響CRA職責發(fā)揮的潛在問題及解決建議分析

鑒于上述分析，CRA對于整個臨床試驗具有重要意義，對CRA隊伍的嚴格管理培訓，將有利于保障高質(zhì)量臨床試驗，促進我國新藥發(fā)展與國際接軌，其對提高我國新藥研究水平具有十分重要的意義，但目前仍然存在一些潛在問題影響了CRA職能的發(fā)揮，下面筆者將對此進行分析并給出相關(guān)建議。

4.1 人員學歷背景參差不齊

非醫(yī)藥專業(yè)背景人員充斥CRA職業(yè)市場，其難以保證不同專業(yè)背景人員對于臨床試驗方案的整體把握和理解，難以保障臨床試驗進行的安全和可控。針對該問題，筆者建議國家及政府相關(guān)部門，應(yīng)重視CRA在臨床試驗中的地位和作用。加強對于此類專業(yè)人士的管理和再培訓，提高入職門檻，進一步限制此類從業(yè)人員的專業(yè)背景，提升整體CRA的素質(zhì)，保證其從業(yè)人員有足夠的知識儲備，可以精準的把握和理解臨床試驗方案，進一步保障臨床試驗的依從性，有利于其更為安全、科學、可靠地進行。

4.2 人員流動性大

目前CRA流動性較大，多數(shù)臨床試驗頻繁的更換CRA亦屬事實，這并不利于臨床試驗的數(shù)據(jù)完整性保證以及臨床試驗完成的整體性、安全性和可控性。筆者建議SFDA、臨床試驗審評中心，應(yīng)考慮在臨床試驗階段，限制頻繁更換CRA，確實保障臨床試驗連貫性及數(shù)據(jù)完整性。

4.3 國內(nèi)尚無統(tǒng)一CRA行內(nèi)培訓SOP

由于缺乏統(tǒng)一的CRA培訓SOP，CRO公司對CRA的培訓也良莠不齊，以不同標準要求CRA，無法宏觀對于臨床試驗給予統(tǒng)一詮釋。另外，行內(nèi)CRA在流動時，也無法避免不同公司重復(fù)對于相同基礎(chǔ)臨床試驗知識的再培訓，造成資源不合理利用。由此，筆者建議SFDA等有關(guān)部門組織專家編寫CRA行內(nèi)統(tǒng)一培訓的SOP，統(tǒng)一培訓，頒發(fā)相應(yīng)的上崗職業(yè)資格證書，并定期對從業(yè)人員，進行相關(guān)臨床試驗知識的考核，進一步提升整體CRA的素質(zhì)，進一步推進臨床試驗更好的進行。

5 總結(jié)

隨著藥物研發(fā)全球化腳步的加速，我國必將成為國際多中心臨床試驗進行的重要基地。提供合格、高質(zhì)的CRA的隊伍，保障高質(zhì)量臨床服務(wù)，既促進國內(nèi)醫(yī)療水平發(fā)展，接受最新的醫(yī)藥信息，同時在跨國藥企的激烈競爭中，激勵中國制藥企業(yè)的創(chuàng)新藥物研發(fā)的腳步。

［1］ 田少霄．藥物臨床試驗與GCP［M］．北京:北京大學醫(yī)學出版社，2003:15．

［2］ 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范［S］．2003．

Preliminary discussion Clinical Research Associate(CRA)responsibility

DING Li－man，GE Jing－jing，ZHAO Ming－yue
Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150040

Objective:Explore clinical research associate for the importance of the whole clinical trials．Methods:Through summarize clinical research associate participation in the process of clinical trials and their working function etc，analyzed the importance of the clinical research associate responsibility and further discussed the influence of the potential problems its responsibilities played．Results:The clinical research associate for clinical trials have crucial significance，should give enough attention．

Drug clinical trial，Clinical research associate，Responsibility

R969.4

A

1007－8517(2012)15－0088－03

丁麗曼，女，黑龍江中醫(yī)藥大學藥事管理專業(yè)講師。E－mail:Tinggle@163.com;葛晶晶，女，黑龍江中醫(yī)藥大學碩士研究生，研究方向:藥事管理學。E－mail:gejingjing528@163.com;趙明月，女，黑龍江中醫(yī)藥大學碩士研究生，研究方向:藥事管理學。E－mail:mingyue0204@163.com。

2012.06.21)