王秀英

(浙江省樂清市人民醫(yī)院感染科，浙江 溫州 325600)

慢性乙型肝炎是乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，主要治療手段包括抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵。目前公認(rèn)的有效抗HBV的藥物主要是干擾素類和核苷(酸)類似物。核苷(酸)類藥物口服給藥，應(yīng)用簡單，且抑制病毒作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少而輕微，還適用于肝功能失代償?shù)幕颊摺５浏煶涕L，長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異，導(dǎo)致病情反復(fù)，嚴(yán)重影響療效甚至加重病情發(fā)展。目前，rtM204I是唯一確定的與替比夫定耐藥有關(guān)的變異位點(diǎn)[1-2]。替比夫定耐藥患者服用阿德福韋酯對慢性肝炎的療效較好[3]。為此，對50例替比夫定治療后出現(xiàn)rtM204I變異的慢性乙型肝炎患者分別給予阿德福韋酯單用及聯(lián)用替比夫治療方案，觀察其對替比夫定耐藥患者的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2010年6月至2011年6月在本院門診和住院部收治的50例替比夫定治療后出現(xiàn)耐藥的慢性乙型肝炎患者隨機(jī)分成A組和B組，每組25例。排除標(biāo)準(zhǔn):排除酒精性肝病，自身免疫性疾病，嚴(yán)重心腎功能不全，哺乳期，孕期，伴有惡性腫瘤，合并甲、丙、丁、戊型肝炎的患者，以及6個(gè)月內(nèi)接受干擾素、免疫調(diào)節(jié)劑治療的患者。A組患者中，男16例，女9例;年齡24～53歲，平均(37.3±11.7)歲;e抗原陽性13例，e抗原陰性12例。B組患者中，男15例，女10例;年齡27～59歲，平均(39.1±14.2)歲;e抗原陽性15例，e抗原陰性10例。所有患者均被告知需長期服藥，可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及病情變化，患者在知情的情況下簽署同意書。

1.2 治療方法

A組患者單用口服阿德福韋酯(賀維力，葛蘭素史克制藥有限公司)治療，給藥劑量10 mg/d;B組患者采用口服阿德福韋酯10 mg/d和替比夫定(素比伏，諾華制藥有限公司)600 mg/d聯(lián)合治療。

1.3 檢測指標(biāo)

于治療前及治療1，3，6，12個(gè)月檢查患者的肝功能、腎功能、HBV-DNA定量測定及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)的水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表1至表4。

表1 治療后兩組患者rt204I變異陽性數(shù)(例)

表2 兩組患者ALT恢復(fù)、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰、e抗原血清轉(zhuǎn)換情況[例(%)]

表3 治療前后兩組患者ALT平均水平(X ± s，IU/L)

表4 治療前后兩組患者HBV-DNA含量(X ± s，log10copies/mL)

3 討論

自2007年替比夫定作為抗HBV-DNA多聚酶藥物進(jìn)入中國以來，由于其具有強(qiáng)效抑制HBV作用和較高的e抗原血清轉(zhuǎn)化率，倍受臨床青睞。但隨著應(yīng)用時(shí)間的延長，臨床發(fā)現(xiàn)替比夫定與其他口服核苷(酸)類似物抗病毒藥物類似，患者會出現(xiàn)HBV耐藥突變現(xiàn)象，主要是以rtM204I變異為主。HBV變異后會導(dǎo)致慢性乙型肝炎患者出現(xiàn)病毒復(fù)制反跳、肝功能反跳，少數(shù)患者可能發(fā)生肝臟衰竭甚至死亡。對該類患者進(jìn)行有效治療非常重要。

替比夫定作為 L-核苷類似物，其耐藥菌株對于其他 L-核苷類似物可交叉耐藥，并可降低恩替卡韋的敏感性?；颊叻锰姹确蚨ㄖ委熀蟪霈F(xiàn)rtM204I位點(diǎn)編譯后，對拉米夫定產(chǎn)生耐藥，如繼續(xù)出現(xiàn)rtA181T位點(diǎn)變異，就會對阿德福韋酯和替諾福韋酯產(chǎn)生耐藥[4]。而研究發(fā)現(xiàn)，無環(huán)磷酸鹽類的阿德福韋酯的耐藥變異點(diǎn)主要是rtA181V和rtN236t，與替比夫定無交叉耐藥，因此在對替比夫定產(chǎn)生耐藥性的慢性乙型肝炎患者可選用阿德福韋酯進(jìn)行補(bǔ)救治療，以恢復(fù)對HBV的抑制，降低患者ALT水平。本研究中對該類患者進(jìn)行補(bǔ)救治療發(fā)現(xiàn)，阿德福韋酯取代替比夫定治療后，部分患者會出現(xiàn)明顯的ALT和HBV-DNA反彈升高，且有1例患者出現(xiàn)肝功能損害進(jìn)行性加重。但兩藥聯(lián)用組的患者沒有該類事件發(fā)生，這可能是停用替比夫定后HBV野生株復(fù)制能力增強(qiáng)，而阿德福韋酯抑制該類病毒作用較弱，不能及時(shí)控制HBV病毒復(fù)制而加重肝損傷所致。從長期療效看，治療12個(gè)月后，單用阿德福韋酯組的患者ALT恢復(fù)情況和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況均不如聯(lián)用組，且聯(lián)用組患者ALT和HBV-DNA控制較好。

總之，慢性乙型肝炎患者服用替比夫定出現(xiàn)耐藥時(shí)，可以聯(lián)用阿德福韋酯進(jìn)行補(bǔ)救治療，療效顯著。但長期服用阿德福韋酯的患者可能會出現(xiàn)腎功能損害，本次研究由于觀察時(shí)間較短，未發(fā)現(xiàn)有患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，需進(jìn)一步進(jìn)行臨床試驗(yàn)和觀察。

[1]Lai CL，Gane E，Liaw YF，et al.Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J].N Engl J Med，2007，357(25):2 576-2 588.

[2]楊 芳，王 磊.慢性乙型肝炎替比夫定相關(guān)耐藥突變15例回顧性分析[J].山東大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2011，49(4):129-132.

[3]吳杭源，華 忠，尤德宏，等.替比夫定治療慢性乙型肝炎出現(xiàn)病毒變異聯(lián)用阿德福韋酯治療的臨床觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20(30):3 791-3 793.

[4]馮 潔，陸 偉，張占卿，等.替比夫定治療慢性乙型肝炎的耐藥評價(jià)[J]. 肝臟，2010，15(4):306-307.