林意菊 ，楊 林，周俊翔

(1.云南省大理市第一人民醫(yī)院藥劑科，云南 大理 671000;2.四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610041)

兒童由于呼吸系統(tǒng)生理解剖上的特點(diǎn)，易發(fā)生支氣管肺炎等下呼吸道感染。因支氣管管腔狹窄，黏液分泌少，纖毛運(yùn)動(dòng)差，肺彈力組織發(fā)育差，血管豐富，易于充血，間質(zhì)發(fā)育旺盛，肺泡數(shù)少，肺含氣量少，易被黏液堵塞，致痰液不易咳出[1]。氨溴索是一種黏液溶解劑[2]，現(xiàn)已上市的有注射劑、片劑、膠囊、氣霧劑，臨床常用氨溴索注射劑霧化吸入給藥輔助治療呼吸道疾病。筆者搜集2000至2011年多個(gè)研究中共1 244例患兒應(yīng)用氨溴索注射液治療下呼吸道感染的療效，并進(jìn)行Meta分析，探討在抗感染治療基礎(chǔ)上氨溴索不同給藥途徑對(duì)療效的影響。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。研究納入12歲以下經(jīng)X線胸片、CT或痰培養(yǎng)證實(shí)下呼吸道感染的患兒，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《實(shí)用兒科學(xué)》(第7版)[1];排除呼吸衰竭和心力衰竭等并發(fā)癥者，氨溴索與其他藥物(0.9%氯化鈉注射液除外)配伍聯(lián)合霧化、口服氨溴索的同時(shí)給予氨溴索霧化或靜脈滴注、氨溴索口服液用于霧化給藥的研究，其他原因?qū)е碌纳虾粑栏腥?，如感?流行性感冒)、慢性咽炎、慢性扁桃體炎、結(jié)核感染、腺樣體肥大、鼻竇炎、鼻后滴漏綜合征、氣道異物等疾病。干預(yù)措施為3種方法治療小兒下呼吸道感染:以靜脈滴注為對(duì)照組，則試驗(yàn)組1采用霧化吸入氨溴索治療，試驗(yàn)組2采用聯(lián)合治療(靜脈滴注+霧化);以霧化吸入為對(duì)照組，試驗(yàn)組采用聯(lián)合治療(靜脈滴注+霧化);靜脈滴注組和霧化吸入組給藥劑量均為7.5～15 mg/次，給藥方法均為每日2次，聯(lián)合治療組為單用霧化吸入或靜脈滴注的2倍劑量。不同給藥途徑的給藥次數(shù)相同，療程不限。結(jié)局指標(biāo)包括治療結(jié)束時(shí)總有效率、肺部羅音消失時(shí)間、平均住院日及不良反應(yīng)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

以鹽酸氨溴索、沐舒坦、蘭蘇、安普索、氨溴環(huán)醇、奧勃抒、貝萊、開順，吸入、霧化吸入、超聲霧化、靜脈滴注，肺炎、肺部感染、下呼吸道感染，小兒、嬰幼兒、兒童等為主要檢索詞;計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)和萬方數(shù)據(jù)庫(kù);檢索時(shí)間為2000年至2011年4月。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

2位研究者分別獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)的文題和摘要，在排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對(duì)可能被納入的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，最后確定被納入的文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)采用預(yù)先制訂的數(shù)據(jù)提取表進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。若在篩選和提取過程中遇到分歧，可通過討論或咨詢第三方的意見等方式解決。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

評(píng)估研究質(zhì)量的指標(biāo)包括隨機(jī)序列是否正確產(chǎn)生、分配方案是否做到隱藏完善、盲法是否實(shí)施、數(shù)據(jù)有無丟失，由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立檢索并提取資料，意見不一致時(shí)通過討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析。各納入研究結(jié)果首先采用 q檢驗(yàn)研究統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)定為α=0.10;對(duì)沒有異質(zhì)性(P＞0.10)的研究結(jié)果采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。分類變量指標(biāo)采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%可信區(qū)間(CI)表示效應(yīng)量，連續(xù)變量指標(biāo)則采用均數(shù)差(MD)及95%CI表示效應(yīng)量。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究基本信息

檢索共得到173篇相關(guān)文獻(xiàn)，閱讀文題和摘要后，排除重復(fù)報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、回顧性研究后得到文獻(xiàn)28篇，再做進(jìn)一步篩選，最終納入文獻(xiàn)10篇[3-12]，共收入受試者1 244例，其中靜脈滴注組575例，吸入給藥組487例，聯(lián)合給藥組(靜脈滴注+吸入)182例。納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本信息見表1。原始研究中均未報(bào)道隨機(jī)序列的產(chǎn)生方式，在方法學(xué)上均不存在對(duì)分配隱藏不詳問題，存在選擇性偏倚的中度可能性;納入研究均未實(shí)施盲法，鑒于結(jié)局指標(biāo)為主觀指標(biāo)，存在實(shí)施偏倚的高度可能性;所有研究在隨訪期內(nèi)均無數(shù)據(jù)丟失，損耗性偏倚發(fā)生可能性較小。

表1 納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本信息

2.2 Meta分析結(jié)果

臨床療效比較:共有8個(gè)研究[3-10]比較了靜脈滴注和吸入給藥的臨床總有效率，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.01)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析(見圖1)，結(jié)果顯示，治療后2組總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.02，95%CI(0.98，1.16)]。有 3 個(gè)研究[5-7]比較了霧化吸入和聯(lián)合治療的總有效率，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.19)。采用固定效應(yīng)模型合并分析(見圖2)，結(jié)果顯示，總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.90，95%CI(0.83，0.97)]。4 個(gè)研究[5-7，12]比較了靜脈滴注和聯(lián)合治療的總有效率，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.19)。采用固定效應(yīng)模型合并分析(見圖3)，結(jié)果顯示，治療后2組總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.90，95%CI(0.84，0.97)]。

肺部羅音消失時(shí)間:4個(gè)研究[5-7，11]比較了吸入和靜脈滴注的肺部羅音消失時(shí)間，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.000 01)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析(見圖4)，結(jié)果顯示，治療后2組肺部羅音消失時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，[MD=-0.40，95%CI(-1.27，0.46)]。3個(gè)研究[5-7]比較了吸入和聯(lián)合治療的肺部羅音消失時(shí)間，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.03)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析(見圖5)，結(jié)果顯示，治療后2組肺部羅音消失時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.73，95%CI(0.08，1.38)]。3 個(gè)研究[5-7]比較了靜脈滴注和聯(lián)合治療的肺部羅音消失時(shí)間，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.05)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析(圖6)，結(jié)果顯示，治療后2組肺部羅音消失時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.76，95%CI(0.21，1.31)]。

圖1 霧化吸入和靜脈滴注總有效率Meta分析森林圖

圖2 霧化吸入和聯(lián)合治療總有效率Meta分析森林圖

圖3 靜脈滴注和聯(lián)合治療總有效率Meta分析森林圖

圖4 霧化吸入和靜脈滴注羅音消失時(shí)間Meta分析森林圖

圖5 霧化吸入和聯(lián)合治療(吸入+靜脈滴注)羅音消失時(shí)間Meta分析森林圖

圖6 靜脈滴注和聯(lián)合治療羅音消失時(shí)間Meta分析森林圖

平均住院日:4個(gè)研究[3，5-7]比較了吸入和靜脈滴注的平均住院日，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.64)。采用固定效應(yīng)模型合并分析(見圖7)，結(jié)果顯示，治療后2組平均住院日差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.20，95%CI(-0.50，0.10)]。3 個(gè)研究[5-7]比較了吸入和聯(lián)合治療的平均住院日，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.22)。采用固定效應(yīng)模型合并分析(見圖8)，結(jié)果顯示，治療后2組平均住院日差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.63，95%CI(0.26，1.00)]。4 個(gè)研究[5-7，12]比較了靜脈滴注和聯(lián)合治療的平均住院日，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.000 4)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析(見圖9)，結(jié)果顯示，治療后2組平均住院日差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.10，95%CI(0.25，1.95)]。

圖7 霧化吸入和靜脈滴注平均住院日Meta分析森林圖

圖8 霧化吸入和聯(lián)合治療平均住院日Meta分析森林圖

圖9 靜脈滴注和聯(lián)合治療平均住院日Meta分析森林圖

不良反應(yīng):1個(gè)研究[7]報(bào)道在治療過程中發(fā)現(xiàn)霧化和聯(lián)合治療組在霧化過程中分別出現(xiàn)2例、3例痰阻現(xiàn)象，經(jīng)及時(shí)吸痰后，癥狀消失。5 個(gè)研究[3-4，6，8，10]報(bào)道各種給藥途徑均未發(fā)生不良反應(yīng)。4 個(gè)研究[5，9，11-12]未提及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3 討論

從研究結(jié)果看，氨溴索注射液霧化吸入和靜脈滴注輔助治療小兒下呼吸道感染療效相當(dāng)，聯(lián)合治療療效優(yōu)于單純靜脈滴注或霧化吸入給藥。但聯(lián)合治療組的劑量是單純靜脈滴注或霧化吸入的2倍，因此，劑量的加大可能導(dǎo)致了療效的增強(qiáng)。

從給藥途徑及劑型看，肺部具有巨大的吸收表面積(約100m2)，可高效遞送分子量較大的藥物，如蛋白質(zhì)和多肽類藥物;肺泡是由單層上皮細(xì)胞構(gòu)成，藥物通過空氣-血液途徑交換的距離很短，速度很快，相當(dāng)于靜脈注射[13-14]。肺部吸入和靜脈滴注聯(lián)合給藥在一定程度上屬于重復(fù)用藥，從藥效學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)角度不提倡兩種給藥途徑同時(shí)使用。肺部給藥劑型有特殊的處方組成(拋射劑、藥物載體等)，有利于藥物在肺部的吸收，而注射劑多由水溶性高的低分子化合物藥物加防腐劑等組成，在肺部的吸收較差，且注射劑用于霧化治療的安全性和療效缺乏高質(zhì)量文獻(xiàn)，結(jié)果尚待評(píng)價(jià)，用于治療下呼吸道感染欠妥。從本研究結(jié)果來看，同等劑量下靜脈滴注和霧化吸入給藥的總有效率、肺部羅音消失時(shí)間和平均住院日之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以靜脈滴注給藥的患者，沒有必要選用霧化吸入給藥。基于以上原因，建議臨床醫(yī)師避免氨溴索注射液霧化吸入，采用傳統(tǒng)的靜脈滴注給藥，如確實(shí)需要霧化吸入，推薦選用氣霧劑。

本研究尚存在一些不足之處，首先，該研究?jī)H納入下呼吸道感染病例，對(duì)病種沒有限制，導(dǎo)致總有效率存在異質(zhì)性，影響了療效的評(píng)估;其次，國(guó)外尚未見氨溴索注射液霧化治療呼吸道感染的報(bào)道，本研究?jī)H納入國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，對(duì)氨溴索注射液不同給藥途徑的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，存在納入不全面的問題，期待以后能納入更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)用于本研究。

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