趙建萍，吳瑋峰

(1.上海工會管理職業(yè)學院健康安全系，上海 201400; 2.上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，上海 201400)

1 概述

圖1 噸酮骨架

2 抗腫瘤活性天然產物

圖2 噸酮Xan-1～Xan-18的結構

3 抗腫瘤活性人工合成化合物

人工合成化合物主要包括O-取代化合物[11-12]和N-取代化合物兩類。前者的代表藥物是5，6-二甲基-4-乙酸基二苯吡酮(DMXAA，Xan-8)，具有良好的血管阻斷和抗腫瘤活性，已經進入了Ⅲ期臨床[13]。后者的代表藥物為Xan-9，Xan-10，Xan-11?；衔颴an-9對小鼠白血病細胞L1210的半數抑制濃度為2μmol/L，而對直腸癌細胞HT29的半數抑制濃度為1.7μmol/L，顯示了強大的抗腫瘤活性[14]?；衔颴an-10對人口腔表皮樣癌細胞 KB 3.1的半數抑制濃度為1.6μmol/L，而對癌細胞直腸MCF-7的半數抑制濃度為1.9μmol/L，顯示了強大的抗腫瘤活性[15]?；衔颴an-11對肺癌細胞MDA-MB-231的半數抑制濃度為 16 μmol/L[16]。

4 抗腫瘤作用機制

4.1 抑制腫瘤細胞增殖

4.2 預防相關腫瘤發(fā)生

4.3 影響蛋白激酶C(PKC)

蛋白激酶C在腫瘤病理過程中扮演著重要角色，因此影響其表達或抑制其作用均可能產生抗腫瘤作用[24]。一些異戊二烯基取代的噸酮類化合物，包括α和γ曼果斯廷(Xan-12和Xan-13)已被證實對蛋白激酶C有一定的抑制活性[25]。降阿賽里奧(Xan-14)、優(yōu)中酮(Xan-15)、3，4-二羥基噸酮(Xan-16)和 1-甲?；?4-羥基 -3-甲氧基噸酮(Xan-17)也被發(fā)現對蛋白激酶C有抑制作用。對一些蛋白激酶C亞型來說，上述4種化合物的抑制活性甚至比標準的蛋白激酶C抑制劑白屈菜赤堿和NPC15437[26]還要好。更進一步研究發(fā)現，噸酮類化合物能夠通過上調蛋白激酶C-α，β，γ，δ等亞型誘導分化腫瘤細胞，不同取代基團的化合物對蛋白激酶C的亞型具有選擇性抑制[27]。如3，4-二甲基噸酮可選擇性作用于蛋白激酶C-δ，2-羥基-2-甲氧基，3-羥基-4-甲氧基和1，2-二羥基噸酮則對蛋白激酶C-ζ有選擇性[28]，1，2-二甲氧基噸酮對蛋白激酶C-η有選擇性[29]。因此，這些化合物對闡述蛋白激酶C各亞型的生理作用具有重要意義。

4.4 逆轉多藥耐藥性

多藥耐藥性(MDR)是腫瘤化學治療失敗的主要原因之一。Tcham等[30]發(fā)現噸酮類化合物對P-糖蛋白C末端具有較強的親和力，可調節(jié)P-糖蛋白活性，經過結構改造將成為潛在的P-糖蛋白抑制劑。吳秋歌等[31]也發(fā)現，P13K/Akt抑制劑噸酮類化合物LY294002能通過增強對信號轉導通路的調控，從而增強P13K信號轉導通路在多細胞耐藥中發(fā)揮作用。

4.5 作用于拓撲異構酶

普梭草素(Xan-18)是從非洲植物莽吉柿的根和皮提取分離得到的噸酮類化合物[32]。這一天然產物在體內和體外都有較好的抗白血病活性，并且對乳腺癌、結腸癌、淋巴癌和白血病等多種人類腫瘤細胞有抑制作用[33]。機理學研究證明，普梭草素的作用機理是其在拓撲異構酶Ⅱ的分裂位點進行鳥嘌呤烷基化，從而對插入的DNA分子產生作用[34]。普梭草素的結構類似物及其功能性基團環(huán)氧二氫呋喃對體內活性的影響也已被證實[33]。最新研究表明，R構型的普梭草素具有最佳的DNA烷基化和抗腫瘤活性[33]。覃江克等[35]人工合成的酮并吡啶季銨鹽類化合物，體外試驗顯示其對人卵巢癌細胞(A2780)、宮頸癌細胞(Hela)、肺癌細胞(SIC-A)和口腔上皮癌細胞(KB)均有較好的抑制作用，其作用機理也證實與DNA的相互作用有關。

5 結語

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