劉甲野 張麗

（山東省疾病預(yù)防控制中心，山東濟南250014）

新生兒特殊狀況下乙型肝炎疫苗免疫效果及其策略

劉甲野 張麗

（山東省疾病預(yù)防控制中心，山東濟南250014）

對國內(nèi)外早產(chǎn)兒和低出生體重兒、乙型肝炎（以下簡稱乙肝）病毒表面抗原陽性母親所生新生兒、初免低或無應(yīng)答新生兒等特殊狀況下新生兒乙肝疫苗的抗體應(yīng)答、安全性和免疫持久性相關(guān)文獻進行綜述，提出我國相關(guān)免疫策略建議。

新生兒；特殊狀況；乙型肝炎疫苗；免疫效果

乙型肝炎（以下簡稱乙肝）疫苗（Hepatitis B Vaccine）免疫是預(yù)防乙肝最經(jīng)濟有效的措施。我國于1992年將乙肝疫苗預(yù)防接種納入兒童計劃免疫管理，開始在新生兒中推廣使用乙肝疫苗，2002年將乙肝疫苗納入兒童免疫規(guī)劃。經(jīng)過多年努力，我國5歲以下兒童乙肝病毒表面抗原 （HBsAg）流行率已由1992年約10%降到2006年2.08%[1]。

目前，新生兒乙肝疫苗免疫仍是我國乙肝控制的主要措施。我國現(xiàn)行免疫方案規(guī)定對新生兒實行乙肝疫苗3劑次全程免疫，免疫程序是出生24 h內(nèi)接種第1針，滿1個月和6個月分別接種第2、3針，接種劑量重組乙肝疫苗（釀酒酵母）為5μg/0.5 m L，重組乙肝疫苗（CHO細(xì)胞）用于母嬰阻斷的劑量為20μg/1m L[2]。早產(chǎn)兒和低出生體重兒、母親HBsAg陽性新生兒以及初免無應(yīng)答嬰兒，由于自身免疫狀況或感染幾率較高等原因，可能對乙肝疫苗免疫效果不同于一般的健康新生兒。本文針對以上3種特殊狀況下新生兒乙肝疫苗的免疫效果、安全性及免疫策略進行綜述。

1 早產(chǎn)兒和低出生體重兒乙肝疫苗免疫

1.1 概述

不同研究中使用的早產(chǎn)兒定義不同，一般以孕周＜37周作為判定標(biāo)準(zhǔn)，但也有以孕周＜38周為標(biāo)準(zhǔn)[3]。低出生體重兒的判斷標(biāo)準(zhǔn)較為統(tǒng)一，即指出生體質(zhì)量＜2 500 g，其中出生體質(zhì)量＜1 500 g為極低出生體重兒，出生體質(zhì)量＜1 000 g為超低出生體重兒[4]。世界范圍內(nèi)每年約有9.6%的新生兒屬于早產(chǎn)兒，其中85%集中在非洲和亞洲[5]；我國城市早產(chǎn)兒發(fā)生率約為7.8%[5-6]。世界各地低出生體質(zhì)量發(fā)生率為2.87%～ 25%[7-9]，我國早產(chǎn)兒中低出生體質(zhì)量發(fā)生率約為68%[7]。

與健康足月兒相比，早產(chǎn)兒T細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞及B細(xì)胞數(shù)量均較足月兒低；早產(chǎn)兒T細(xì)胞表面受體抗原結(jié)合區(qū)在胎兒期構(gòu)型的分化程度低于足月兒，降低了受體與外來抗原發(fā)生特異性應(yīng)答和強交互作用的能力，且B細(xì)胞具有發(fā)育未成熟表型，缺少成熟的表面吸附分子，可能影響到疫苗接種效果[10-12]。低出生體重兒由于免疫激活可引起較強的外周T細(xì)胞更新，從而導(dǎo)致較高的補充需求。這些反應(yīng)可能導(dǎo)致較低的免疫功能，增加低出生體重兒發(fā)生感染性疾病的機會[13]。目前，我國尚無早產(chǎn)兒和低出生體重兒乙肝疫苗的免疫策略。

1.2 早產(chǎn)兒和低出生體重兒的抗體應(yīng)答

1997-2002年，美國、以色列、印度、中國臺灣等對早產(chǎn)兒和低出生體重兒HBsAg抗體應(yīng)答進行了大量的對比研究；其中多數(shù)研究認(rèn)為，早產(chǎn)兒和低出生體重兒乙肝病毒表面抗體（HBsAb）陽轉(zhuǎn)率低于足月兒和正常體重兒[14-17]。Losonsky GA等[14]研究顯示，出生體質(zhì)量＜1000g、1000～1500g、＞1 500 g的早產(chǎn)兒，按照≤7天、1～3月齡、6～8月齡免疫程序完成乙肝疫苗全程免疫后，HBsAb陽轉(zhuǎn)率分別為52%、68%和84%，顯著低于足月兒（98%）；Sood A等[15]研究顯示，出生體質(zhì)量1.20～1.79 kg、1.80～2.49 kg的新生兒乙肝疫苗全程免疫后，HBsAb陽轉(zhuǎn)率分別為45%和90%，亦低于體質(zhì)量＞2 500 g正常體質(zhì)量新生兒 （100%），而31～33孕周、34～36孕周早產(chǎn)兒乙肝疫苗全程免疫后，HBsAb陽轉(zhuǎn)率分別為55%和94%，亦低于足月新生兒。但國內(nèi)有些研究并未發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)和低出生體質(zhì)量對乙肝疫苗抗體應(yīng)答的影響[3，18]。國內(nèi)類似研究開展得比較晚，多集中于2005年后，且多數(shù)研究未發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)和出生體質(zhì)量對乙肝疫苗抗體應(yīng)答有影響。周金莉等[19]研究發(fā)現(xiàn)，30～ 33周、34～36周早產(chǎn)兒和足月兒，按照“0-1-6”免疫程序接種乙肝疫苗后，抗體滴度無顯著差異，但足月兒HBsAb強應(yīng)答率要高于早產(chǎn)兒組。北京、山東、江蘇、廣西等4?。ㄊ?、自治區(qū)）的1項多中心研究顯示，早產(chǎn)兒與足月兒按照0-1-6月齡免疫程序完成乙肝疫苗全程免疫后，HBsAb陽轉(zhuǎn)率和HBsAb滴度均無顯著差異[20]。國內(nèi)外研究結(jié)果的差異，可能與研究對象種族遺傳特征有關(guān)，也可能與研究對象的出生體質(zhì)量和孕周分布、采血時間、抗體檢測方法等不同有關(guān)（表1）。

1.3 早產(chǎn)兒與低出生體重兒乙肝疫苗免疫持久性

KirmaniKI等[21]對16名＜29孕周、出生體質(zhì)量＜1 000 g早產(chǎn)兒進行了乙肝疫苗全程免疫后7年的隨訪；第3年時，早產(chǎn)兒和足月兒HBsAb陽轉(zhuǎn)率分別為75%和71%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；第7年時，HBsAb陽轉(zhuǎn)率分別為 85.71%和 68.75%，HBsAb滴度分別為186 m IU/m L和120 m IU/m L（與第3年時相比，研究樣本略有變化），差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。Linder N等[22]對早產(chǎn)兒全程免疫后隨訪 3年發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒（54.4%）與足月兒（71.8%）HBsAb陽轉(zhuǎn)率間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。以上研究結(jié)果顯示，在免后數(shù)年內(nèi)，早產(chǎn)和低出生體質(zhì)量可能并不影響抗體的持久性，這一結(jié)論即使在孕周極小、體質(zhì)量超低的早產(chǎn)兒中仍然適用。

1.4 早產(chǎn)兒與低出生體重兒乙肝疫苗免疫安全性

目前關(guān)于早產(chǎn)兒和低出生體重兒接種乙肝疫苗安全性的報道比較少。Losonsky GA等[14]對148例早產(chǎn)兒接種第1針乙肝疫苗和66例早產(chǎn)兒接種第2針后的反應(yīng)進行了觀察，無1例早產(chǎn)兒出現(xiàn)局部反應(yīng)，3天內(nèi)亦無人出現(xiàn)發(fā)熱、體溫波動和敗血癥等全身反應(yīng)。Blondheim O等[23]研究也未發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒乙肝疫苗免疫反應(yīng)與呼吸窘迫綜合征、敗血癥、黃疸等的發(fā)生率存在關(guān)聯(lián)。

1.5 各國現(xiàn)行的早產(chǎn)兒和低出生體重兒乙肝疫苗免疫策略

1992年，美國的Lau YL等[24]進行的1項研究顯示，乙肝疫苗全程免疫后，足月兒HBsAb陽轉(zhuǎn)率（100%）高于出生體質(zhì)量為1 000～2000 g早產(chǎn)兒（79%）和出生體質(zhì)質(zhì)量≥2 000 g早產(chǎn)兒（91%）?；谶@項研究和后來研究成果，2003年美國兒科學(xué)會（AAP）對乙肝疫苗免疫策略進行了修訂，建議母親HBsAg陰性、出生體質(zhì)量＜2 000g早產(chǎn)兒，如健康狀況良好，應(yīng)在出生后30天或出院時（如住院時間不足30天）接種第1針乙肝疫苗，并分別于2～4月齡和6～18月齡時接種第2針和第3針；對于母親HBsAg陽性、出生體質(zhì)量＜2000g早產(chǎn)兒，出生后12 h內(nèi)接種乙肝免疫球蛋白（HBIG）和第1針乙肝疫苗，并分別于1月齡、2～3月齡和6～7月齡時接種后3針乙肝疫苗，9～15月齡時檢測HBsAg和HBsAb，若均為陰性，間隔兩個月再接種3針乙肝疫苗，然后再次檢測HBsAg和 HBsAb[4]。目前，世界衛(wèi)生組織尚未出臺有關(guān)早產(chǎn)兒和低出生體重兒乙肝疫苗接種的最佳免疫程序，多數(shù)國家早產(chǎn)兒和低出生體重兒乙肝疫苗免疫都參照AAP的建議。我國目前尚無早產(chǎn)兒和低出生體重兒乙肝疫苗免疫策略，有關(guān)培訓(xùn)教材也推薦了 AAP的建議[25]。但是，對于包括我國在內(nèi)的乙肝中高流行國家，對母親 HBsAg陰性、出生體質(zhì)量＜ 2 000 g早產(chǎn)兒推遲接種乙肝疫苗是否會增加乙肝病毒（HBV）感染的風(fēng)險以及由此而引起的疾病負(fù)擔(dān)，尚需進一步評估。

表1 國內(nèi)外早產(chǎn)兒和低出生體重兒乙肝疫苗全程免疫后抗體應(yīng)答研究匯總

2 母親HBsAg陽性新生兒乙肝疫苗免疫

2.1 概述

母嬰傳播是HBV傳播的一個重要途徑，目前母嬰傳播的機制尚不完全清楚，主要通過產(chǎn)時傳播，宮內(nèi)傳播較少，母乳喂養(yǎng)在母嬰傳播中的作用并不顯著。在未進行疫苗接種的情況下，母親乙肝病毒e抗原（HBeAg）陽性，HBV母嬰傳播率為70%～90%；而如果母親HBeAg陰性，則母嬰傳播率不到10%[26]。經(jīng)圍產(chǎn)期母嬰傳播感染者中，90%以上發(fā)展為慢性、通常是終身感染，而成人期水平傳播者發(fā)展為慢性感染的比例通常＜5%[27]，故阻斷HBV母嬰傳播意義重大。

2.2 HBV母嬰傳播的阻斷

新生兒乙肝疫苗主動免疫和HBIG被動免疫是阻斷HBV傳播的常用方法。中國臺灣兩項研究顯示[28-29]，對于HBsAg陽性母親的新生兒若單用乙肝疫苗，阻斷失敗率為0%～1%，若采取聯(lián)合免疫，可完全阻斷成功。趙捷等[30]研究顯示，單用乙肝疫苗母嬰阻斷失敗率可達(dá)10.2%，而聯(lián)合免疫阻斷失敗率為2.9%。Lee C等[31]進行的1項系統(tǒng)綜述顯示，母親HBsAg陽性新生兒單純接種乙肝疫苗可降低乙肝感染風(fēng)險，相對危險度為0.28（95% CI：0.20～0.40）；與單獨應(yīng)用乙肝疫苗相比，聯(lián)合應(yīng)用乙肝疫苗和HBIG可進一步降低乙肝感染風(fēng)險，相對危險度為0.54（95%CI：0.41～0.73）。以上研究均說明，乙肝疫苗和HBIG聯(lián)合使用，較單獨使用乙肝疫苗母嬰阻斷率更高。

乙肝疫苗和HBIG的接種（注射）劑量和劑次也可能會對HBV母嬰阻斷產(chǎn)生影響。Lee CY等[32]報道，在HBIG劑量不變的情況下，20μg和10μg重組酵母乙肝疫苗（葛蘭素-史克公司）母嬰阻斷率分別為92.6%和98.2%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；Halliday M L等[33]報道20μg和10μg CHO乙肝疫苗阻斷率分別為96.0%和93.9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；姚軍等[34]報道 5μg、10μg和 20μg乙肝疫苗的母嬰阻斷率分別為96.20%、95.36%和97.11%，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。Lolekha S等[35]采用5μg乙肝疫苗分別按照“0-1-6”、“0-1-2-6”兩種免疫程序進行母嬰阻斷，阻斷率分別為82.3%和86.2%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這些研究提示，增加乙肝疫苗接種劑量或劑次，可能對母嬰阻斷率的影響不大。有關(guān)母親HBsAg陽性新生兒接種不同劑量HBIG后母嬰阻斷效果的對比研究較少。劉崇柏等[36]通過文獻綜述發(fā)現(xiàn)，HBsAg陽性母親的新生兒在采取聯(lián)合免疫的前提下，中劑量（大約50～100 IU/m L）和高劑量（≥200 IU/m L）HBIG均有相似的阻斷效果。目前，不同研究對于增加HBIG免疫劑次是否能夠提高母嬰阻斷效果仍存在較大爭議。在疫苗劑量及免疫程序不變的情況下，Wong VC等[37]比較了新生兒出生后注射1次HBIG（出生時注射）和注射7次HBIG（自出生開始每月1次，持續(xù)到第7個月）的阻斷效果，注射7次HBIG的阻斷率（97.1%）高于1次（93.1%）。但Lee C等[31]通過對文獻進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，單次與多次注射HBIG的阻斷率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

目前，美國免疫實施咨詢委員會（ACIP）、美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會和AAP均建議，不管孕產(chǎn)婦接觸的危險因素和免疫史如何，都應(yīng)進行產(chǎn)前乙肝篩查以確定HBsAg狀態(tài)。2005年，ACIP公布了母親不同HBsAg狀態(tài)時新生兒乙肝疫苗免疫程序：對于母親HBsAg陽性新生兒，出生12 h內(nèi)在不同部位肌內(nèi)注射0.5m L HBIG和0.5m L乙肝疫苗，1～2月齡和6月齡時分別接種第2針和第3針乙肝疫苗，并在9～18月齡時檢測HBsAg和HBsAb，如果HBsAg和HBsAb均陰性，再接種3針乙肝疫苗并于全程免疫后1～2月時再次檢測[26]；對于母親HBsAg陽性、出生體質(zhì)量＜2 000 g的早產(chǎn)兒，免疫程序與2003年AAP建議相同[4]。我國《慢性乙肝防治指南（2010年版）》建議，在應(yīng)用乙肝疫苗進行主動免疫的同時，注射≥100 IU HBIG，且應(yīng)在24 h內(nèi)盡早注射（最好能在12 h內(nèi)完成）[38]。

3 低/無應(yīng)答新生兒乙肝疫苗再免疫

3.1 新生兒接種乙肝疫苗后的應(yīng)答率

新生兒按照0-1-6月齡免疫程序完成全程免疫后，大部分均能產(chǎn)生良好的免疫應(yīng)答，但仍有部分新生兒未產(chǎn)生抗體或抗體水平較低。一般認(rèn)為，新生兒全程免疫后1～6個月，HBsAb＜10m IU/m L為無應(yīng)答，10m IU/m L≤HBsAb＜100m IU/m L為低應(yīng)答[39]。新生兒乙肝疫苗初免后的低/無應(yīng)答率為5%～17%[40-41]。研究顯示，雖然低應(yīng)答者初免后抗-HBs達(dá)到通常認(rèn)為的保護水平 （即≥10m IU/m L），但仍有可能發(fā)生 HBV突破性感染[42-43]。

3.2 低/無免疫應(yīng)答新生兒乙肝疫苗再免效果

新生兒初免后低/無應(yīng)答者由于未能產(chǎn)生保護性抗體，仍然是HBV的易感人群。采用現(xiàn)有乙肝疫苗進行再免疫，是提高初免后低/無應(yīng)答者免疫成功率的主要方法[44-45]。歐洲乙肝疫苗免疫評議小組和ACIP均建議對低出生體重兒、母親HBsAg陽性新生兒等特殊人群乙肝疫苗免疫后檢測HBsAb，對于無應(yīng)答者進行再次免疫，但對于一般新生兒沒有明確的建議。

國外研究發(fā)現(xiàn)，乙肝疫苗再免疫可顯著提高低/無應(yīng)答新生兒抗體應(yīng)答率和HBsAb水平[46]。目前，一般認(rèn)為初免后低/無應(yīng)答新生兒再免3針的效果優(yōu)于再免1針的效果，接種10μg乙肝疫苗的效果優(yōu)于5μg乙肝疫苗效果。吳振華等[47]采用4種乙肝疫苗，包括5μg重組啤酒酵母乙肝疫苗、10μg重組啤酒酵母乙肝疫苗、10μg CHO乙肝疫苗和10μg重組漢遜酵母乙肝疫苗，對低/無應(yīng)答新生兒進行了再免，發(fā)現(xiàn)再免3針后4種疫苗均能顯著提高抗體應(yīng)答率（分別為79.0%、85.7%、88.2%和84.6%），不同疫苗再免后抗體陽轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但再免3針的效果優(yōu)于再免1針的效果。張麗等[48]對比觀察了5μg重組啤酒酵母乙肝疫苗和10μg重組漢遜酵母乙肝疫苗在低/無應(yīng)答新生兒中的再免效果，發(fā)現(xiàn)5μg重組啤酒酵母乙肝疫苗再免3針后抗體陽轉(zhuǎn)率為96.30%，而10μg重組漢遜酵母乙肝疫苗再免1針后抗體陽轉(zhuǎn)率即可達(dá)到97.06%，認(rèn)為在現(xiàn)有條件下，10μg重組漢遜酵母乙肝疫苗再免疫1劑或5 μg重組啤酒酵母乙肝疫苗再免疫3劑，可能是初免無應(yīng)答嬰兒較為理想的再免疫方案。

3.3 低/無免疫應(yīng)答新生兒乙肝疫苗再免后抗體持久性

由于組織實施和長期隨訪難度大，低/無應(yīng)答新生兒乙肝疫苗再免后抗體持久性和免疫回憶方面的研究較少。Zhuang GH等[49]采用肌內(nèi)注射和皮下注射兩種方式對40名無應(yīng)答兒童進行了乙肝疫苗再免疫，隨訪5年后，肌內(nèi)注射組抗體保護率為50%，而皮下注射組僅為18.2%，采用5μg乙肝疫苗對兩組HBsAb水平消失的兒童進行加強免疫，肌內(nèi)注射組免疫回憶應(yīng)答率為100%，皮下注射組為88.89%，說明對無應(yīng)答兒童進行乙肝疫苗再免，不僅可以誘導(dǎo)較高的HBsAb應(yīng)答率，而且保護性抗體持久性和免疫記憶均較好。

不同國家經(jīng)濟社會發(fā)展水平不一，乙肝流行水平和主要傳播方式也不同，對于各種特殊狀況下的新生兒適用的免疫策略也應(yīng)有所區(qū)別。充分利用現(xiàn)有文獻資料，同時加強我國新生兒特殊情況下免疫原性、安全性和持久性的觀察，盡快制定并完善新生兒特殊狀況下乙肝疫苗免疫策略，對于提高我國新生兒乙肝防治水平，加速我國控制乙肝進程具有重要意義。

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A Review on Immunization Effect and Strategy of Hepatitis B Vaccine among the Newborns in Special Conditions

Liu Jiaye，Zhang Li（Shandong Center for Disease Control and Prevention，Shandong Jinan 250014，China）

Through literature review，the article introduced the antibody response，safety and immunity duration of hepatitis B vaccine among the newborns in special conditions，including preterm or low birth weight，born by HBsAg positivemothers and non-or low-response after the primary immunization.Suggestionswere proposed for improving the related immunization strategy in China.

Newborns；Special Conditions；Hepatitis B Vaccine；Immunization Effect

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.09.011

2012-06-06）

劉甲野，男，碩士，醫(yī)師。研究方向：疫苗可預(yù)防傳染病控制策略。E-mail：liujiaye1984@163.com

張麗，女，博士，副主任醫(yī)師。研究方向：疫苗可預(yù)防傳染病控制策略。通訊作者E-mail：zl9127@163.com