張建軍，胡春玲

（定西市衛(wèi)生學(xué)校，甘肅 定西 743000）

藥事管理學(xué)教學(xué)中新舊《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的比較

張建軍，胡春玲

（定西市衛(wèi)生學(xué)校，甘肅 定西 743000）

針對(duì)中職藥劑專業(yè)藥事管理學(xué)課程中《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡(jiǎn)稱GMP）教學(xué)內(nèi)容，將新舊版GMP進(jìn)行對(duì)比分析，以利于教學(xué)的開(kāi)展。總結(jié)新版GMP特點(diǎn)，分析其提出和明確的一些新的重要概念。對(duì)比新舊GMP的框架結(jié)構(gòu)和內(nèi)容特點(diǎn)，為教學(xué)工作的順利進(jìn)行提供支持。

藥事管理學(xué)；藥品生產(chǎn)；《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡(jiǎn)稱GMP），是藥品生產(chǎn)管理的重要內(nèi)容。1998年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，并于2001年開(kāi)始GMP認(rèn)證管理工作。GMP成為藥事管理學(xué)課程中藥品生產(chǎn)管理一章的重要內(nèi)容。隨著GMP認(rèn)證的全面實(shí)施，我國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量得到很大提升。進(jìn)入21世紀(jì)，社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，藥品生產(chǎn)企業(yè)管理水平的快速進(jìn)步，舊版GMP已不適應(yīng)我國(guó)藥品生產(chǎn)管理現(xiàn)狀。2011年1月17日，衛(wèi)生部令第79號(hào)，頒布了我國(guó)新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂），自2011年3月1日起正式實(shí)施，將我國(guó)藥品生產(chǎn)管理推進(jìn)到新的歷史階段。

由于我國(guó)中職教材的建設(shè)周期性特點(diǎn)，新版GMP內(nèi)容還未列入新教材，使教學(xué)內(nèi)容變得滯后。為讓學(xué)生學(xué)習(xí)新知識(shí)適應(yīng)藥品生產(chǎn)管理的現(xiàn)實(shí)要求，筆者對(duì)新舊版GMP進(jìn)行對(duì)比性探討，對(duì)教學(xué)工作具有實(shí)際意義。

1新版GMP的特點(diǎn)

1.1 基礎(chǔ)是誠(chéng)實(shí)守信[1]

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則，是在藥品生產(chǎn)整個(gè)過(guò)程中，用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法來(lái)保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套科學(xué)管理方法，也是藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品生產(chǎn)全過(guò)程中進(jìn)行有效質(zhì)量控制和質(zhì)量管理必須遵循的技術(shù)性法規(guī)，它已成為藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的藥品進(jìn)入世界藥品市場(chǎng)的準(zhǔn)入證，遵守GMP成為每個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)的共識(shí)。

新版GMP中明示“企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行本規(guī)范，堅(jiān)持誠(chéng)實(shí)守信，禁止任何虛假、欺騙行為”。舊版GMP是假設(shè)藥品生產(chǎn)企業(yè)不誠(chéng)實(shí)守信，在違背GMP的基礎(chǔ)上如何對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行處罰；新版GMP的執(zhí)行基礎(chǔ)則是誠(chéng)實(shí)守信，即相信藥品生產(chǎn)企業(yè)誠(chéng)實(shí)守信，但如果藥品GMP檢查中，發(fā)現(xiàn)企業(yè)有虛假、欺騙行為，即可判為檢查不合格或不通過(guò)。

1.2 吸收國(guó)際先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，提高了質(zhì)量管理要求

新版GMP包括基本要求14章和5個(gè)附錄。我國(guó)在其修訂過(guò)程中參照了歐盟、美國(guó)食品藥物管理局（FDA）和世界衛(wèi)生組織（WHO）的GMP標(biāo)準(zhǔn)，吸納、融合了國(guó)際先進(jìn)GMP內(nèi)容，力爭(zhēng)使我國(guó)GMP標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到國(guó)際認(rèn)可的水平，為我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)適應(yīng)國(guó)際藥品市場(chǎng)規(guī)范、參與藥品采購(gòu)國(guó)際招標(biāo)奠定基礎(chǔ)。

新版GMP結(jié)合我國(guó)國(guó)情，按照“軟件硬件并重”原則，貫徹質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和藥品生產(chǎn)全過(guò)程管理理念，更加注重科學(xué)性，重點(diǎn)關(guān)注對(duì)實(shí)際生產(chǎn)的指導(dǎo)性、可操作性和可檢查性；明確了各項(xiàng)具體職責(zé)，如對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)中的企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、產(chǎn)品放行責(zé)任人等，達(dá)到了與WHO藥品GMP的一致性。

1.3 重點(diǎn)細(xì)化軟件要求，增大違規(guī)難度[2]

新版GMP加強(qiáng)了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系建設(shè)，大幅度提高了對(duì)企業(yè)質(zhì)量管理軟件方面的要求，細(xì)化了對(duì)構(gòu)建實(shí)用、有效質(zhì)量管理體系的要求，強(qiáng)化藥品生產(chǎn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制和管理，以促進(jìn)企業(yè)質(zhì)量管理水平的提高。對(duì)軟件系統(tǒng)細(xì)化的要求，使GMP系統(tǒng)更全面、更具有操作性。

在細(xì)化文件管理規(guī)定中，將舊GMP第八章文件由5條細(xì)化成6節(jié)34條。參照歐盟GMP基本要求和美國(guó)GMP中相關(guān)要求，對(duì)主要文件（如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)和批包裝記錄等）分門別類具體提出編寫要求；對(duì)批生產(chǎn)和批包裝記錄的復(fù)制、發(fā)放提出了具體要求，大大增加了這方面的違規(guī)難度，讓企業(yè)不容易違規(guī)。

1.4 全面提升硬件的要求水平，加大藥品生產(chǎn)企業(yè)準(zhǔn)入難度

新版GMP全面提升了對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)硬件的要求水平,使我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)硬件達(dá)到與發(fā)達(dá)國(guó)家相當(dāng)?shù)乃健?/p>

提高了無(wú)菌制劑生產(chǎn)環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)，增加了生產(chǎn)環(huán)境在線監(jiān)測(cè)要求，提高了無(wú)菌藥品的質(zhì)量保證水平，更加強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)過(guò)程的無(wú)菌、凈化要求。在第四章廠房與設(shè)施中規(guī)定，應(yīng)當(dāng)根據(jù)廠房及生產(chǎn)防護(hù)措施綜合考慮選址，廠房所處的環(huán)境應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風(fēng)險(xiǎn)；潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡；將潔凈室的控制等級(jí)由原來(lái)靜態(tài)監(jiān)控分級(jí)的100級(jí)、1萬(wàn)級(jí)、10萬(wàn)級(jí)和30萬(wàn)級(jí)，改為動(dòng)態(tài)監(jiān)控分級(jí)A級(jí)、B級(jí)、C級(jí)和D級(jí)。

在第五章設(shè)備中規(guī)定，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)；應(yīng)當(dāng)配備有適當(dāng)量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表；設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑等不得對(duì)藥品或容器造成污染，應(yīng)當(dāng)盡可能使用食用級(jí)或級(jí)別相當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑。這些內(nèi)容要求與舊版GMP比較都有大幅度提高。

1.5 全面強(qiáng)化從業(yè)人員的素質(zhì)要求，提出關(guān)鍵人員的概念

增加了對(duì)藥品生產(chǎn)管理人員和質(zhì)量管理人員明確職責(zé)的內(nèi)容。新版藥品GMP規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵人員包括企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人等，明確了必須具有的資質(zhì)和應(yīng)履行的職責(zé)。在第二章機(jī)構(gòu)與人員中，提高了對(duì)從事藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理人員的素質(zhì)要求。新引入了關(guān)鍵人員、質(zhì)量受權(quán)人概念，將生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人的學(xué)歷要求由?？铺嵘奖究?。

明確規(guī)定“與藥品生產(chǎn)、質(zhì)量有關(guān)的所有人員都應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)培訓(xùn)，培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與崗位的要求相適應(yīng)。除進(jìn)行本規(guī)范理論和實(shí)踐的培訓(xùn)外，還應(yīng)當(dāng)有相關(guān)法規(guī)、相應(yīng)崗位的職責(zé)、技能的培訓(xùn)，并定期評(píng)估培訓(xùn)的實(shí)際效果”。

1.6 進(jìn)一步完善藥品安全保障措施，強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)與藥品注冊(cè)及上市后監(jiān)管的聯(lián)系

新版GMP引入了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概念，在原輔料采購(gòu)、生產(chǎn)工藝變更、操作中的偏差處理、發(fā)現(xiàn)問(wèn)題后的調(diào)查和糾正、上市后藥品質(zhì)量的監(jiān)控等方面，增加了供應(yīng)商審計(jì)、變更控制、糾正和預(yù)防措施、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等新制度和措施，對(duì)各環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理和控制，主動(dòng)防范質(zhì)量事故的發(fā)生。

要求藥品生產(chǎn)企業(yè)不能僅盯著大墻以內(nèi)的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，還要嚴(yán)密關(guān)注藥品安全情況。對(duì)上市后的藥品質(zhì)量負(fù)責(zé)，必須進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察；每年對(duì)所生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析；主動(dòng)收集藥品不良反應(yīng)，對(duì)不良反應(yīng)要詳細(xì)記錄、評(píng)價(jià)、調(diào)查和處理，及時(shí)采取措施控制可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，并按要求向藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告，以便發(fā)現(xiàn)需要警覺(jué)、重復(fù)出現(xiàn)以及可能需要從市場(chǎng)召回藥品的問(wèn)題，并采取相應(yīng)措施。

1.7 強(qiáng)調(diào)把握原則，增加對(duì)復(fù)雜多變情況的適應(yīng)性

新版GMP在各章節(jié)中都新增了原則一節(jié)（只有第一章總則、第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證和第十四章附則未設(shè)），包括附錄也增加了原則內(nèi)容，強(qiáng)調(diào)各章節(jié)或附錄必須把握的基本原則，給科學(xué)評(píng)估千差萬(wàn)別的企業(yè)實(shí)際情況提供了原則性指導(dǎo)依據(jù)。

2 新版GMP引入或明確的一些重要概念

2.1 關(guān)鍵人員

指藥品生產(chǎn)企業(yè)中的企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、產(chǎn)品放行責(zé)任人。

2.2 質(zhì)量受權(quán)人

明確規(guī)定了質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)、職責(zé)及獨(dú)立性，大大強(qiáng)化了產(chǎn)品放行的要求，增強(qiáng)了質(zhì)量管理人員的法律地位，使質(zhì)量管理人員獨(dú)立履行職責(zé)有了法律保證。

2.3 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

提出了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本要求，明確企業(yè)必須對(duì)藥品整個(gè)生命周期根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，并最終與保護(hù)患者的目標(biāo)相關(guān)聯(lián)。

2.4 設(shè)計(jì)確認(rèn)

予以明確和強(qiáng)化。在前一時(shí)期GMP實(shí)施過(guò)程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于廠房的新建或改造、設(shè)備的選型缺乏充分論證，從而造成投資損失。在總結(jié)以往教訓(xùn)的基礎(chǔ)上，對(duì)“設(shè)計(jì)確認(rèn)”做出更具體、明確的規(guī)定，要求企業(yè)必須明確自己的需求，并對(duì)廠房或設(shè)備的設(shè)計(jì)是否符合需求、符合GMP的要求予以確認(rèn)，避免盲目性，增加科學(xué)性。

2.5 變更控制

在“質(zhì)量管理”一章中專門增加了變更控制一節(jié)，對(duì)變更提出了分類管理的要求。這些管理要求的增加，為制止企業(yè)隨意行為提供了管理方法。

改變處方和生產(chǎn)工藝、改變?cè)o料和與藥品直接接觸的包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和來(lái)源、改變生產(chǎn)廠房、設(shè)施和設(shè)備而沒(méi)有追述的情況，在過(guò)去企業(yè)中普遍存在。舊版GMP中沒(méi)有變更控制的要求，藥品生產(chǎn)質(zhì)量受到一定影響。

2.6 偏差處理

在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證一章中增加了偏差處理一節(jié)，參照ICH的Q7、美國(guó)FDA的GMP相關(guān)要求，明確了偏差定義，規(guī)定了偏差分類管理要求，為制止企業(yè)不認(rèn)真嚴(yán)格制定文件規(guī)定的隨意行為提供了有效管理方法。

2.7 糾正和預(yù)防措施（CAPA)

新版GMP在第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證中設(shè)立了第6節(jié)糾正措施和預(yù)防措施，要求企業(yè)建立CAPA系統(tǒng)，對(duì)投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測(cè)趨勢(shì)等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查深度和形式應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相適應(yīng)。

2.8 超標(biāo)結(jié)果調(diào)查（OOS)

增加了OOS要求，要求企業(yè)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立超標(biāo)調(diào)查的書面規(guī)程，對(duì)任何超標(biāo)結(jié)果必須按照書面規(guī)程進(jìn)行完整調(diào)查，并進(jìn)行相應(yīng)記錄，進(jìn)一步規(guī)范了實(shí)驗(yàn)室的操作行為。

2.9 供應(yīng)商審計(jì)和批準(zhǔn)

新版GMP在第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證中設(shè)立了第7節(jié)供應(yīng)商的評(píng)估和批準(zhǔn)，明確了在供應(yīng)商審計(jì)和批準(zhǔn)方面的具體要求，規(guī)定質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)對(duì)所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)每家物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案，進(jìn)一步規(guī)范了企業(yè)的供應(yīng)商考核體系。

2.10 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析

引入了“產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核”概念，要求企業(yè)必須每年定期對(duì)上一年度生產(chǎn)的每一種或每一類產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量回顧和分析，詳細(xì)說(shuō)明所有生產(chǎn)批次的質(zhì)量情況、不合格產(chǎn)品的批次及其調(diào)查、變更和偏差情況、穩(wěn)定性考察情況、生產(chǎn)廠房和設(shè)施或設(shè)備確認(rèn)情況等內(nèi)容。這種新方法的引入可以有力促使企業(yè)必須長(zhǎng)期、時(shí)時(shí)重視產(chǎn)品質(zhì)量，必須關(guān)注每一種產(chǎn)品的質(zhì)量和變更情況，特別是與注冊(cè)批準(zhǔn)的內(nèi)容或要求不一致的情況，并定期加以匯總和評(píng)估。這與實(shí)施GMP的目的，即“確保持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊(cè)批準(zhǔn)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品”相一致。

2.11 持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃

表1 新舊GMP章節(jié)比較

旨在推動(dòng)藥品生產(chǎn)企業(yè)重視對(duì)上市后藥品的質(zhì)量監(jiān)控，以確保藥品在有效期內(nèi)的質(zhì)量。新版GMP明確規(guī)定了通常在哪些情況下需進(jìn)行成品或中間產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察，穩(wěn)定性考察方案需包含的內(nèi)容，如何根據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果分析和評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量變化趨勢(shì)，并對(duì)已上市產(chǎn)品采取相應(yīng)措施，強(qiáng)化藥品上市后監(jiān)管。

3 新舊GMP的框架比較

舊版GMP共14章，88條[3]；新版GMP共14章，313條[4]。

3.1 新版GMP保留了原14章的結(jié)構(gòu)，對(duì)原章節(jié)進(jìn)行了調(diào)整

新增加了第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、第十一章委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)。每章下增加了節(jié)的設(shè)置結(jié)構(gòu)。

3.2 新版GMP刪除了部分章節(jié)

新版GMP刪除了第六章衛(wèi)生和第十二章投訴與不良反應(yīng)報(bào)告，將其內(nèi)容分散到其他章節(jié)中。原第六章衛(wèi)生中對(duì)人員衛(wèi)生的要求改到第三章機(jī)構(gòu)與人員第4節(jié)人員衛(wèi)生中；原第十二章投訴與不良反應(yīng)報(bào)告的內(nèi)容，改到第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第9節(jié)投訴與不良反應(yīng)報(bào)告中。

3.3 新版GMP調(diào)整了部分章節(jié)

新版GMP將原第十章質(zhì)量管理調(diào)整為第二章，并將內(nèi)容擴(kuò)充為4節(jié)，11條；第十一章產(chǎn)品銷售與收回，改為第十二章產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回，新增加了藥品召回的要求（見(jiàn)表1）。

新版GMP的頒布實(shí)施，必將對(duì)我國(guó)藥品生產(chǎn)領(lǐng)域產(chǎn)生重大而深遠(yuǎn)的影響，我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)的格局必將重新洗牌。新版GMP的實(shí)施，必將推進(jìn)我國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量的進(jìn)一步提高，有利于我國(guó)藥品進(jìn)入國(guó)際主流市場(chǎng)參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)。深刻領(lǐng)會(huì)新版GMP的思想，研究、探討其規(guī)律，并用于指導(dǎo)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工作，對(duì)企業(yè)未來(lái)發(fā)展意義重大。作為中職學(xué)校藥劑專業(yè)教學(xué)工作者，在專業(yè)教學(xué)工作中領(lǐng)會(huì)新版GMP的思想，并用于指導(dǎo)藥事管理學(xué)教學(xué)工作，使學(xué)生掌握新版GMP的要求，是每一個(gè)教師必將面對(duì)的緊迫任務(wù)。

[1]毛振賓．新版GMP十大亮點(diǎn)突顯[EB/0L]．http://www.chinapharm.com.cn/html/gmp/1278295714171.html，2010-07-05.

[2]吳軍．新版GMP對(duì)制藥企業(yè)生產(chǎn)管理的影響 [EB/OL]．http://wenku.baidu.com/view/54d15aecaeaadlf346933fol.html，2011-03-15.

[3]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范[S]．1998．

[4]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范[S]．2011．

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1671-1246（2012）01-0074-03

注：本文系全國(guó)第三屆“人衛(wèi)社杯”衛(wèi)生職業(yè)教育教學(xué)改革征文獲獎(jiǎng)?wù)撐?/p>