王國棟 蘇欽峰 張紅偉

納洛酮乳果糖治療肝硬化輕微肝性腦病對(duì)照分析

王國棟 蘇欽峰 張紅偉

目的評(píng)估納洛酮乳果糖治療肝硬化輕微肝性腦病(MHE)的療效。方法60例MHE隨機(jī)分為治療A組、治療B組及對(duì)照組各20例，各組之間在年齡、性別、病程、肝功能child-Pugh分級(jí)、文化程度等方面均有可比性，P＞0.05差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療A組應(yīng)用0.9%氯化鈉注射液250 ml+納洛酮針0.8 mg，1次/d靜脈滴注;治療B組乳果糖口服液15～30 ml/次，3次/d口服;對(duì)照組應(yīng)用0.9%氯化鈉注射液250 ml，1次/d靜脈滴注;連用14 d。用藥前后分別行數(shù)字連接試驗(yàn)(NCT)，數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)(DS)檢測(cè)及測(cè)定血氨，并隨訪是否發(fā)生顯性肝性腦病(OHE)。結(jié)果治療A組、治療B組治療后NCT、DS均比治療前明顯改善，P＜0.01且無1例發(fā)展為OHE。治療A組與治療B組治療后相比，P＞0.05差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，療效相當(dāng)。不良反應(yīng)輕微。對(duì)照組治療前后NCT、DS無變化，發(fā)生顯性肝性腦病(OHE)3例。結(jié)論納洛酮、乳果糖治療輕微肝性腦病療效肯定且相當(dāng)、安全、不良反應(yīng)少，值得臨床推廣應(yīng)用。

肝性腦病;肝硬化;納洛酮;乳果糖;治療結(jié)果

輕微肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)是指慢性肝病患者無肝性腦病的臨床表現(xiàn)，包括癥狀和體征，可從事日常生活和工作，但用精細(xì)的智力測(cè)驗(yàn)和(或)電生理檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)異常，這些患者的反應(yīng)力常降低，不宜駕車及高空作業(yè)［1］。肝硬化患者中約有60%至70%存在MHE，發(fā)展為顯性肝性腦病(overt hepatic encepalopathy，OHE)的可能性就大［2］。納洛酮為阿片受體拮抗藥，有改善腦細(xì)胞代謝，促進(jìn)大腦功能恢復(fù)等作用。我們?cè)谂R床中應(yīng)用納洛酮治療MHE和經(jīng)典的治療MHE藥物乳果糖做對(duì)照進(jìn)行療效分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇2010年9月至2012年8月在我院內(nèi)科病房住院確診為乙型肝炎后肝硬化患者，肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］主要依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、B超及CT檢查結(jié)果。在患者知情同意的情況下進(jìn)行智能測(cè)試，數(shù)字連接試驗(yàn)(number connection tests，NCT)和數(shù)字符合試驗(yàn)(digit symbol tests，DS)兩者異常(NCT正常為10～66 s，DS小于90分為異常［4］)并無顯性肝性腦病的MHE患者60例。其中男50例，女10例，年齡28～75歲，平均(53±12)歲。隨機(jī)分為3組，治療A組、治療B組和對(duì)照組。治療A組20例，男17例，女3例，年齡29～73歲，平均(52±11)歲，肝硬化病程2年至20年，平均(8±1.6)年;肝功能Child-Pugh分級(jí):A級(jí)4例，B級(jí)12例，C級(jí)4例;文化程度:大學(xué)4例，中學(xué)12例，小學(xué)3例，文盲1例。治療B組20例，男16例，女4例，年齡30～74歲，平均(51±12)歲;肝硬化病程3年至21年，平均(9±2)年;肝功能Child-Pugh分級(jí):A級(jí)4例，B級(jí)11例，C級(jí)5例;文化程度:大學(xué)5例，中學(xué)11例，小學(xué)3例，文盲1例。對(duì)照組20例，男17例，女3例，年齡28～75歲，平均(52±12)歲;肝硬化病程2年至23年，平均病程(9±2.6)年;肝功能Child-Pugh分級(jí):A級(jí)5例，B級(jí)12例，C級(jí)3例;文化程度:大學(xué)4例，中學(xué)11例，小學(xué)5例。三組間年齡、性別、文化程度、肝硬化病程、肝功能Child-Pugh分級(jí)等均有可比性，P＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。入選者除外下列因素:糖尿病、腎功能不全、高血壓。神經(jīng)與精神系統(tǒng)疾病、乙醇中毒、視力障礙、服用鎮(zhèn)靜藥物、妊娠或哺乳期婦女、不能表達(dá)主觀不適者。

1.2 治療方法 治療A組0.9%氯化鈉注射液250 ml+納洛酮針0.8 mg，1次/d靜脈滴注。

2 結(jié)果

2.1 治療A組、治療B組、對(duì)照組顯性肝性腦病發(fā)生情況:治療A組、治療B組無1例發(fā)生顯性肝性腦病。對(duì)照組則有3例發(fā)生顯性肝性腦病，分別為一期、二期及三期。

2.2 治療A組、治療B組與對(duì)照組治療前后各項(xiàng)觀察指標(biāo)結(jié)果比較見表1。

與本組治療后比較※P＜0.01，治療A組、治療B組治療后與對(duì)照組比較※P＜0.01。

2.3 不良反應(yīng) 治療A組有3例患者在最初2 d應(yīng)用靜脈滴注納洛酮時(shí)出現(xiàn)輕微惡心、煩躁外無其他不良反應(yīng);治療B組有4例患者出現(xiàn)輕微胃腸道癥狀如腹瀉、腹疼、惡心等調(diào)整劑量，均能堅(jiān)持服藥直到療程結(jié)束，無其他不良反應(yīng)。

3 討論

輕微肝性腦病(MHE)患者形似正常，但存在有輕微的智能損害，多數(shù)存在操作能力低下，夜間易醒和白天易打盹，日常功能受損;存在高空作業(yè)或駕駛等高危職業(yè)隱患，與未合并MHE的肝硬化患者相比，合并MHE者以后發(fā)展為顯性肝性腦病(OHE)的可能性較大，對(duì)慢加急性肝功能衰竭具有重要的預(yù)測(cè)作用，早起診斷、早期治療的療效遠(yuǎn)優(yōu)于進(jìn)入昏迷期者［2］，因此早期診斷、早期有效治療是提高肝性腦病患者生存質(zhì)量的先決條件。

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)其發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明［5］，主要是來源腸道和體內(nèi)其他組織的有害代謝物不能被肝臟解毒和清除，進(jìn)入體循環(huán)，透過血腦屏障，造成毒性物質(zhì)積聚在腦部，引起可逆性腦功能紊亂和代謝障礙。氨中毒假說在肝性腦病的發(fā)病機(jī)制中具有中心地位［6］，與其他假說如GABA/BZ復(fù)合體假說等大多數(shù)存在聯(lián)系。乳果糖口服后在結(jié)腸中被分解為乳酸和醋酸，使腸腔呈酸性，還有引起滲透性腹瀉的作用，同時(shí)降低腸道產(chǎn)氨菌群，促進(jìn)腸道有益菌，減少氨的形成和吸收，被認(rèn)為是治療肝性腦病的“金標(biāo)準(zhǔn)”。本資料研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，治療B組口服乳果糖后血氨降低較治療前比較P＜0.01差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療后與對(duì)照組比較也差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

另一方面，早期研究即發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)重肝臟疾病患者大腦紋狀體中類阿片活性肽、蛋氨酸腦啡肽、亮氨酸腦啡肽(內(nèi)啡肽)含量明顯升高，而使用化學(xué)結(jié)構(gòu)與嗎啡相似的納洛酮能競(jìng)爭(zhēng)性的阻斷內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)與受體結(jié)合，阻止其所介導(dǎo)的各種毒性反應(yīng)［5］。本資料研究證實(shí)治療A組治療后無1例發(fā)展為顯性肝性腦病(OHE)，觀察指標(biāo)NCT和DS治療后與治療前相比較P＜0.01差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明納洛酮對(duì)MHE的轉(zhuǎn)歸有良好的影響;與應(yīng)用乳果糖口服治療的B組相比較無論發(fā)生顯性肝性腦病(OHE)，還是觀察指標(biāo)NCT和DS比較P＞0.05差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其療效與治療肝性腦病的“金標(biāo)準(zhǔn)”乳果糖相當(dāng)，不良反應(yīng)輕微，安全性高，均能堅(jiān)持療效結(jié)束，無1例退出，值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］ 陸再英，鐘南山.內(nèi)科學(xué).第7版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:465．

［2］ 許建明.肝性腦病診治的難點(diǎn)與爭(zhēng)議.中華消化雜志，2011，31(1):2-5．

［3］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)會(huì).肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案.中華肝臟病雜志，2000，8:324-329．

［4］ 賈林，李瑜元.亞臨床肝性腦病.中華內(nèi)科雜志，1996，35(7):495-496．

［5］ 段志軍，張鳴.肝性腦病發(fā)病機(jī)制研究新進(jìn)展.中華內(nèi)科雜志，2011，50(5):441-443．

［6］ 劉思純，張敏.肝性腦病的發(fā)病機(jī)制及治療對(duì)策概述.新醫(yī)學(xué)，2008，39(1):56-59．

461670禹州市中心醫(yī)院

治療B組乳果糖口服液15-30 ml/次(根據(jù)患者耐受程度每15 ml含10 g乳果糖，商品名杜密克，由蘇威制藥有限公司生產(chǎn))，3次/d口服，劑量適當(dāng)增減。

對(duì)照組0.9%氯化鈉注射液250 ml，1次/d靜脈滴注，治療14 d。觀察期間均不用其他治療肝性腦病的藥物，并停用可能影響神經(jīng)傳導(dǎo)及精神的藥物。

1.3 觀察指標(biāo) 包括:①臨床表現(xiàn):治療期間若出現(xiàn)顯性肝性腦病癥狀則按傳統(tǒng)的四期分類法分級(jí)評(píng)定。② NCT:在一頁紙上隨機(jī)分布17至25個(gè)數(shù)字，記錄被試者用連線順序連接數(shù)字所用的時(shí)間，包括糾正錯(cuò)誤所用的時(shí)間。③ DS:統(tǒng)計(jì)被試者90 s內(nèi)寫出的與數(shù)字相應(yīng)的符號(hào)數(shù)。④清晨空腹血氨。于用藥前1 d及療程結(jié)束次日檢查NCT、DS及血氨，用藥過程中記錄是否不良反應(yīng)及顯性肝性腦病癥狀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。