陳新梅，孔志勇，丁嘉信

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，山東濟南250355;2.山東中醫(yī)藥大學(xué)理工學(xué)院，山東濟南250355)

復(fù)乳作為一種新型的藥物傳遞系統(tǒng)，具有雙層或多層膜結(jié)構(gòu)，因此能顯著控制藥物的擴散速率、提高藥物穩(wěn)定性、緩釋和控釋作用;同時復(fù)乳也可作為中間體用于制備多囊脂質(zhì)體、微球、納米粒等新劑型，因此復(fù)乳在醫(yī)藥行業(yè)中普遍應(yīng)用。但復(fù)乳屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，因此對復(fù)乳的性質(zhì)和物理穩(wěn)定性的研究就格外重要。本研究以薄荷油作為模型藥，采用二步法將其制備成W/O/W型復(fù)乳，對其性質(zhì)及物理穩(wěn)定性進行初步研究。

1 材料

1.1 試藥 薄荷油(南通薄荷油廠);吐溫80(化學(xué)純，中國醫(yī)藥集團上?；瘜W(xué)試劑公司);司盤80(化學(xué)純，中國醫(yī)藥集團上海化學(xué)試劑公司);泊洛沙姆188(德國SASF公司);液狀石蠟(化學(xué)純，中國醫(yī)藥集團上?；瘜W(xué)試劑公司);明膠(食品級，河北鑫隆明膠有限公司)。

1.2 儀器 JJ－2型組織搗碎機(江蘇金壇杰瑞爾電器有限公司);磁力加熱攪拌器(鄆城光明儀器有限公司);易創(chuàng)數(shù)字互動顯微鏡系統(tǒng)(山東易創(chuàng)電子有限公司);DDS－11A型電導(dǎo)儀(上海雷磁儀器廠);NDJ－7型旋轉(zhuǎn)式粘度儀(上海天平儀器廠);FD－NST－1液體表面張力系數(shù)測定儀(上海復(fù)旦天欣科教儀器有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 復(fù)乳的制備

2.1.1 處方 W/O初乳:薄荷油1.0 g;茶油2.0 g;液狀石蠟9.2 g;司盤 －80 2.07 g;吐溫 －80 0.39 g;明膠0.31 g;水10.2 g。

W/O/W型復(fù)乳:W/O初乳;泊洛沙姆0.4 g;司盤－80 1.33 g;吐溫 －80 1.04 g;水 22.2 g。

2.1.2 制備 W/O初乳的制備:稱取處方量的藥物，將油相與內(nèi)水相分別置水浴中加熱至80℃，在攪拌下緩緩將內(nèi)水相加至相同溫度的含有初乳化劑的油相中，經(jīng)磁力攪拌得W/O初乳。

W/O/W型復(fù)乳的制備:將含有復(fù)乳化劑的外水相加熱至80℃，在攪拌下將未冷卻的W/O初乳緩緩加入到外水相中，邊加邊攪拌，經(jīng)磁力攪拌得W/O/W型復(fù)乳，最后通過組織搗碎機即得。

2.2 復(fù)乳的性質(zhì)

2.2.1 外觀 將復(fù)乳置具塞試管中，直立，觀察其外觀，呈乳白色。

2.2.2 顯微形態(tài) 將復(fù)乳用適量的蒸餾水稀釋，在100倍顯微鏡下觀察，乳滴呈圓形，大小均一，其中含一個或多個微小液滴，結(jié)果見圖1。

圖1 復(fù)乳在顯微鏡下的形態(tài)(X100)

2.2.3 復(fù)乳形成的鑒別 取復(fù)乳少許，涂在載玻片上，用少量蒸餾水稀釋后，在顯微鏡下觀察，乳滴均勻;滴加曙紅指示液，外相被染為紅色，表明復(fù)乳為W/O/W型，結(jié)果見圖2。

圖2 復(fù)乳外水相被曙紅指示液染色(X100)

2.2.4 電導(dǎo)率 采用DDS－11A型電導(dǎo)儀，在室溫條件下(25±0.5)℃，用DJS－1型鉑黑電極測定復(fù)乳電導(dǎo)率，得復(fù)乳的電導(dǎo)率為141 us·cm－1。

2.2.5 相變溫度 取同一批復(fù)乳樣品適量，置恒溫水浴中，逐漸升高水浴溫度的同時用電導(dǎo)儀測定不同溫度下電導(dǎo)率的變化，測定復(fù)乳的相變溫度，結(jié)果見圖3，實驗結(jié)果表明，本復(fù)乳的初變溫度為69℃，體系的電導(dǎo)率急劇下降，84℃時下降到最低點，表明本復(fù)乳的相變溫度為84℃。

2.2.6 表面張力 在室溫條件下(25±0.5)℃，用液體表面張力系數(shù)測定儀測定復(fù)乳的表面張力，結(jié)果為30×10－3N·m－1。

2.2.7 粘度 在室溫條件下(25±0.5)℃，用 NDJ－7型旋轉(zhuǎn)式粘度儀測定復(fù)乳的粘度，結(jié)果為15.2 mPa·S。

2.3 W/O/W型薄荷油復(fù)乳的物理穩(wěn)定性

圖3 電導(dǎo)率－溫度關(guān)系曲線

2.3.1 離心法 ①取復(fù)乳適量，置離心機中，4 000 r·min－1離心15 min，未見分層;②取復(fù)乳適量，置離心機中，3 750 r·min－1離心5 h，有分層，但無乳析現(xiàn)象，輕搖后成均勻乳劑。在顯微鏡下觀察，粒徑未見增大。

2.3.2 放置法 取復(fù)乳適量，置于室溫下，定期觀察，30 d后出現(xiàn)少量分層，輕微振搖后，成均勻乳劑。在顯微鏡下觀察，粒徑未見明顯增大。

3 討論

3.1 復(fù)乳具有“兩膜三相”結(jié)構(gòu)，即:W/O界面膜、O/W界面膜、內(nèi)水相、油相、外水相，具有較高的界面自由能，是熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，提高復(fù)乳的物理穩(wěn)定性是復(fù)乳的關(guān)鍵問題，因此本處方采用通過處方因素和工藝因素進行綜合調(diào)控。

3.1.1 處方因素［1］第一:乳化劑具有適宜的HLB值。在初乳中，由司盤80－吐溫80組成的乳化劑Ⅰ的HLB值為6.012。乳化劑Ⅰ的作用是產(chǎn)生具有粘彈性的膜，減少乳滴的聚集、絮凝和滲漏。在復(fù)乳中，由司盤80－吐溫80－泊洛沙姆組成的乳化劑Ⅱ的HLB值為12.1。乳化劑Ⅱ的作用是在復(fù)乳的外界面上形成有效的壁壘，以減少乳滴的絮凝和滲漏?；旌先榛瘎┻m宜的HLB值利于提高復(fù)乳的物理穩(wěn)定性;第二:在復(fù)乳的內(nèi)水相中加入0.5%的明膠溶液，明膠可吸附在油水界面上，形成具有一定機械強度的界面膜，可避免乳滴被破壞;第三:油相適宜的粘度。油相的粘度在0.05～0.12 Pa·S范圍內(nèi)，制得的復(fù)乳穩(wěn)定性好、粒徑適宜、具有塑性流體性質(zhì)。液狀石蠟0.05 Pa·S，無味、價廉、易傾倒。

3.1.2 工藝因素 第一:制備儀器:利用磁力攪拌器制備初乳，再經(jīng)組織搗碎機處理后形成復(fù)乳。磁力攪拌器通過層流和湍流作用使水相和油相混合，其剪切作用很微弱，組織搗碎機具有一定的剪切作用;第二:采用二步乳化法時，攪拌速度和攪拌時間對復(fù)乳的形成及穩(wěn)定性影響很大。采用磁力攪拌器和組織搗碎儀，容易掌握攪拌速率。采用組織搗碎機制備復(fù)乳，第二步乳化時應(yīng)避免高速或長時間攪拌，否則油膜易破裂，藥物包裹率變低。

3.2 復(fù)乳的物理穩(wěn)定性 由于復(fù)乳中乳滴的粒徑有大小之分，因此所含的內(nèi)水相量也不一致，故密度有差異，經(jīng)過自熱放置或長時間離心后會發(fā)生分層，但不是乳析，經(jīng)振搖可復(fù)原，仍處于穩(wěn)定狀態(tài)。

［1］許曉鵬，麻建國.穩(wěn)定的W/O/W型復(fù)乳的研制及其胰島素包埋性質(zhì)的研究［D］.無錫:江南大學(xué)，2006.