劉建軍，呂世超，楊鶴鳴，李 斌，劉軍連，夏天保

中毒性表皮壞死松解癥(TEN)型藥疹是藥疹中最嚴(yán)重的一型，常見致敏藥物有抗生素（頭孢菌素、青霉素、磺胺）、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗痛風(fēng)藥（別嘌醇）、抗癲癇藥（巴比妥類、卡馬西平）等，其中卡馬西平誘導(dǎo)Stevens Johnson綜合征（Stevens Johnson syndrome，SJS）/TEN的發(fā)生率為14/10萬[1]。以往報(bào)道卡馬西平誘導(dǎo)的TEN均為口服引起，皮下埋置卡馬西平引起的TEN少見文獻(xiàn)報(bào)道。筆者成功治愈1例由皮下埋置卡馬西平致TEN型藥疹的患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

臨床資料

患者，女，38歲。主因全身皮膚紅斑、水皰、大皰伴黏膜損害4 d，于2011年1月14日來我院就診?；颊? d前因癲癇病就診于當(dāng)?shù)卦\所，予以雙上臂外側(cè)皮下埋置卡馬西平片400 mg治療, 并口服“丙戊酸鈉”。4 d后雙下肢出現(xiàn)粟粒至豆粒大的紅斑，未予治療。 皮損迅速累及軀干、面部，部分紅斑上出現(xiàn)水皰、大皰，口腔、外陰黏膜糜爛，并伴有發(fā)熱。1周后就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為多形紅斑型藥疹。用鑷子取出“殘留的卡馬西平”，并給予地塞米松15 mg靜脈滴注、左西替利嗪口服1 d，皮損無好轉(zhuǎn)。患者既往有癲癇病史2年，共發(fā)作5次,未接受過藥物治療。體格檢查：T 38.1 ℃，P 88次/min，R 20次/min，BP 100/60 mm Hg，體重52 kg。發(fā)育正常，急性病容，鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結(jié)不增大。皮膚科檢查：眼結(jié)膜充血，口腔和外陰黏膜糜爛、滲出（圖1a），面部水腫性暗紅斑，軀干、四肢散在大小不等的暗紅斑，部分紅斑上有松弛性水皰、大皰（圖1b）。尼氏征陽性。整個(gè)表皮剝脫面積約70%，雙側(cè)上臂外側(cè)各有一個(gè)約1 cm×0.3 cm大的創(chuàng)口（圖1c）。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)中白細(xì)胞5.0×109/L、單核細(xì)胞10.74%，尿常規(guī)中白細(xì)胞、紅細(xì)胞、上皮細(xì)胞及細(xì)菌計(jì)數(shù)均高于正常，糞常規(guī)正常；肝功能、腎功能、血電解質(zhì)、白蛋白均正常。根據(jù)病史、臨床癥狀、皮損特征及表皮剝脫面積，診斷為TEN型藥疹。

圖1 中毒性表皮壞死松解癥型藥疹患者面部、背部和上肢皮損

入院后給予甲潑尼龍60 mg/d[1.5mg/(kg·d)]靜脈滴注，保護(hù)胃黏膜、補(bǔ)鉀等對(duì)癥支持治療及皮膚黏膜護(hù)理。2 d后體溫降至正常，但皮損繼續(xù)加重，遂對(duì)藥物埋置部位進(jìn)行擴(kuò)大清創(chuàng)術(shù)。清創(chuàng)范圍直徑約2 cm，深達(dá)肱骨深肌層，持刮匙緩慢刮出較多壞死物質(zhì)，部分呈顆粒狀（可能是藥物殘?jiān)?，再以過氧化氫、生理鹽水沖洗傷口，油紗條引流，無菌紗布加壓包扎。以后每日沖洗傷口和換藥。將甲潑尼龍劑量增至80 mg/d，并給予靜脈注射用人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）20 g/d，同時(shí)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持和皮膚黏膜護(hù)理。鼓勵(lì)患者口服腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑（瑞素）1 500～2 000 ml/d，保證攝入熱量＞ 6 276 J/d，待病情略有好轉(zhuǎn)后再添加高蛋白流食。定期紫外線消毒病房，更換床單，生理鹽水沖洗雙眼，外用眼藥水及眼藥膏，用含有利多卡因和制霉菌素的生理鹽水漱口，慶大霉素和硼酸溶液濕敷口唇和外陰黏膜糜爛處。為了減輕因翻身導(dǎo)致的表皮剝脫，鼓勵(lì)患者盡可能多坐、多站。使用紅外線照射糜爛面，并外涂夫西地酸乳膏，該例患者未發(fā)生大面積感染及敗血癥。3 d后原有水皰開始干涸、黏膜糜爛面滲出減少，1周后皮損繼續(xù)好轉(zhuǎn)，甲潑尼龍減至70 mg/d，以后根據(jù)皮損改善情況緩慢減量，1個(gè)月后皮損痊愈而出院?；颊叱鲈汉笞苑焖徕c，未發(fā)生藥物不良反應(yīng)，確證TEN型藥疹是由皮下埋置卡馬西平所致。

討論

TEN主要由藥物引起，也有報(bào)道由肺炎支原體感染引起者[2]。TEN的發(fā)病機(jī)制還不完全清楚，研究證實(shí)TEN是機(jī)體針對(duì)藥物成分發(fā)生的一種特異性遲發(fā)型超敏反應(yīng)。免疫組化檢查發(fā)現(xiàn)皮損內(nèi)有CD8+T細(xì)胞（表皮內(nèi)）和CD4+T細(xì)胞（真皮內(nèi)）浸潤(rùn)進(jìn)一步支持該觀點(diǎn)[3]。TEN的組織病理學(xué)特征是角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡引起的大范圍表皮壞死，而角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡可能是通過T細(xì)胞膜上的FasL與角質(zhì)形成細(xì)胞膜上的Fas結(jié)合和細(xì)胞毒效應(yīng)T細(xì)胞分泌的顆粒溶素導(dǎo)致的[3,4]。巨噬細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子（TNF）-α在誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡或吸引細(xì)胞毒效應(yīng)T細(xì)胞過程中也起一定的作用[5]。本例患者屬非常規(guī)用藥引起的重癥藥疹,從變態(tài)反應(yīng)學(xué)上看，皮下給藥較口服更容易致敏，對(duì)于卡馬西平類藥，不宜推薦皮下給藥。

目前對(duì)于TEN還沒有標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，首先停用或清除可疑藥物是極其重要的。本例患者是由皮下埋置卡馬西平片引起的，藥物在局部能存留2周左右，因此局部清創(chuàng)是早期治療的關(guān)鍵，僅用鑷子等器械取出藥物是不夠的。治療TEN的藥物包括糖皮質(zhì)激素、IVIG、TNF抑制劑、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、沙利度胺等，但這些藥物的有效性還存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步研究明確。一項(xiàng)回顧性的比較研究結(jié)果表明，糖皮質(zhì)激素和IVIG聯(lián)合治療相對(duì)于單用糖皮質(zhì)激素有降低病死率的趨勢(shì)[6]。本例患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素和IVIG聯(lián)合治療取得了滿意的效果。IVIG的作用機(jī)制可能與其阻止Fas-FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有關(guān)[7]。

加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持和皮膚黏膜護(hù)理，防治繼發(fā)感染，對(duì)成功治療TEN和減少后遺癥的發(fā)生也起著非常重要的作用。國(guó)外TEN患者一般被送往燒傷中心或重病監(jiān)護(hù)室，按照燒傷原則進(jìn)行治療。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道50%以上的TEN患者痊愈后會(huì)留下后遺癥，主要包括色素沉著和色素減退斑、甲營(yíng)養(yǎng)不良、眼部并發(fā)癥（干眼癥、倒睫、瞼球粘連、瞼內(nèi)翻）、彌漫性脫發(fā)，食管狹窄、陰道粘連和包莖等[8]。本例患者除遺留少量色素沉著斑外無其他后遺癥。

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