李景勤，孫發(fā)林，馬 群，陳建中

促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）非依賴性庫欣綜合征是指腎上腺皮質(zhì)腫瘤或者增生、不受抑制的自主分泌過量的皮質(zhì)醇，主要包括腎上腺皮質(zhì)腺瘤、皮質(zhì)癌以及腎上腺皮質(zhì)的結(jié)節(jié)樣增生。其中，腎上腺皮質(zhì)腺瘤較為常見，皮質(zhì)癌和結(jié)節(jié)樣增生罕見。ACTH非依賴性腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)樣增生癥（AIMAH）是其中一種特殊的類型，其臨床表現(xiàn)和生化檢查常不典型，容易造成漏診。本文對筆者所在醫(yī)院收治的同一家系的2例AIMAH患者的臨床特點(diǎn)和致病原因進(jìn)行分析。

1 資料和方法

1.1 病例資料 例1 男，37歲。因高血壓、向心性肥胖6個月，伴有頭暈、胸悶、四肢乏力；于2002-12-09入院。體檢：血壓 150/90mmHg（1mmHg=0.133 kPa），呈向心性肥胖，面部多血質(zhì)，軀干少量痤瘡，大腿根部少量紫紋。血生化檢查：血鉀3.05mmol/L，血腎素、血管緊張素、醛固酮均正常，血皮質(zhì)醇>500 ng/L，且失去分泌節(jié)律；大、小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)不能抑制皮質(zhì)醇分泌。B型超聲和CT掃描見雙側(cè)腎上腺明顯變大、失去正常形態(tài)，呈結(jié)節(jié)樣改變。腦垂體MRI檢查未見異常。診斷：雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生。

例2 女，46歲。因高血壓、向心性肥胖3年，加重伴乏力、下肢水腫5月，于2009-12入院，血壓170/120mmHg。5歲時因大腦炎致右側(cè)肢體癱瘓、感覺明顯減退。入院體檢：滿月臉、多血質(zhì)，向心性肥胖，水牛背，下腹部散在長約3～5 cm紫紋。血、尿皮質(zhì)醇升高、生物節(jié)律消失，ACTH<1 pg/ml。小劑量和大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)不能抑制皮質(zhì)醇分泌。CT掃描：雙側(cè)腎上腺粗大、結(jié)節(jié)狀，密度均勻，邊界清楚。診斷：雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生（圖1、2）。

圖1 例2患者CT平掃，雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)狀，明顯增大，密度均勻低于腎實(shí)質(zhì)，邊界清楚，無淋巴結(jié)腫大及周圍侵犯。

圖2 例2患者CT增強(qiáng)，門脈期不均勻強(qiáng)化（70～80Hu），強(qiáng)化程度低于腎實(shí)質(zhì)（170～190Hu）。

1.2 治療方法 2例患者均行手術(shù)治療。氣管插管復(fù)合麻醉，平臥位，腰部墊高，上腹部橫行切口。一期行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)。術(shù)中見雙側(cè)腎上腺金黃色，明顯增大變形，結(jié)節(jié)狀，質(zhì)硬。術(shù)后血壓恢復(fù)正常，激素替代治療，隨訪至今，無腎上腺皮質(zhì)功能減退癥狀。

1.3 病理檢查結(jié)果 2例患者的腎上腺均呈金黃色，布滿粗大的結(jié)節(jié)。例1的左腎上腺15 cm×5 cm×3 cm，重78 g；右側(cè)腎上腺 9 cm×6 cm×3 cm，重 42 g；大量 2～4 cm 結(jié)節(jié)；例 2 的雙側(cè)腎上腺大小分別為9.8 cm×4.5 cm×2.5 cm和9 cm×4 cm×2.5 cm。光學(xué)顯微鏡下結(jié)節(jié)主要由透明細(xì)胞組成，呈索狀或叢狀排列，胞核呈圓形或卵圓形，核小，無異形（圖3、4）。

圖3 例1患者腎上腺病理圖（HE染色 ×100）

圖4 例1患者腎上腺病理圖（HE染色 ×200）

2 討 論

2.1 病因及發(fā)病機(jī)制 Kirschner于1964年首次報道了AIMAH，認(rèn)為垂體分泌了大量的ACTH，刺激雙側(cè)腎上腺呈結(jié)節(jié)樣增生，這些結(jié)節(jié)產(chǎn)生自主的分泌能力，從而抑制了垂體ACTH的分泌。但是目前認(rèn)為AIMAH的病因不明，其皮質(zhì)醇的分泌不受ACTH調(diào)控，而是由其它激素如腸抑胃肽、垂體加壓素、β-腎上腺素、促黃體激素/絨毛膜促性腺激素、5-羥色胺等，通過刺激其各自位于腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞表面的“異位”或者“異常過高表達(dá)”激素受體來調(diào)控和介導(dǎo)的[1,2]。異常受體學(xué)說在體外、體內(nèi)試驗(yàn)以及影像學(xué)方面得到了一些證實(shí)，是目前的研究熱點(diǎn)之一，但受體異常表達(dá)的原因不明。

AIMAH可能與基因和遺傳因素有關(guān)。多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤綜合征Ⅰ型、多股纖維性骨營養(yǎng)不良綜合征、遺傳性平滑肌瘤病和腎細(xì)胞癌等也常合并AIMAH，也提示該病與基因突變或遺傳有關(guān)；約73%的患者有染色體17q22-24等位基因缺失，與蛋白激酶A信號通路活性增高有關(guān)[3]。Vezzosi等[4]認(rèn)為，AIMAH可能是一種常染色體顯性遺傳病。文件檢索顯示國內(nèi)有30余例家族性AIMAH的報道。其中張學(xué)斌等[5]對4個家系，共77名直系親屬中的44人進(jìn)行了調(diào)查，篩查出15例患者（含4名先證者）。如果父母之一為患者，則連續(xù)幾代可見發(fā)病，呈連續(xù)、垂直傳遞現(xiàn)象，而雙親無病時子女也不患病，符合常染色體顯性遺傳模式。

2.2 臨床特點(diǎn) AIMAH臨床罕見，是庫欣綜合征的一種單獨(dú)亞型，其臨床表現(xiàn)差異很大，部分有典型的庫欣綜合征表現(xiàn)，而大部分則表現(xiàn)為高血壓和（或）糖尿病等亞臨床表現(xiàn)，也有的僅在影像學(xué)檢查時偶然發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)[6]。

AIMAH的診斷要點(diǎn)：①有庫欣綜合征的臨床表現(xiàn)；②血皮質(zhì)醇升高，ACTH水平低下，皮質(zhì)醇增多癥不依賴于ACTH；③給予甲吡酮血ACTH不升高；④雙側(cè)腎上腺切除后不出現(xiàn)Nelson綜合征；⑤病理學(xué)特點(diǎn)為腎上腺存在單個或多個結(jié)節(jié)，光鏡下增生的結(jié)節(jié)由大透明細(xì)胞和小致密細(xì)胞組成，胞核呈圓形或卵圓形，胞核可見分葉，輪廓不清，無有絲分裂。

影像學(xué)檢查，B超可作為基本的篩選檢查，其聲像圖具有以下特征[7]：①分葉狀形態(tài)，通常為大小不等的多發(fā)結(jié)節(jié)樣增生，且單個結(jié)節(jié)較大；②均勻低回聲；③邊界清晰，結(jié)節(jié)均位于腎上腺包膜下，無包膜外侵犯；④AIMAH增生結(jié)節(jié)為少血管組織，彩色超聲時，腎上腺內(nèi)部及周邊沒有明顯的血流信號。CT檢查可見特征性的雙側(cè)腎上腺多發(fā)團(tuán)塊樣結(jié)節(jié)影，如果是家族內(nèi)發(fā)病，結(jié)合其臨床特點(diǎn)，基本可以明確診斷。

2.3 鑒別診斷 AIMAH需要與其它雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)性增生疾病的鑒別診斷：①庫欣病和異位ACTH綜合征引起的ACTH-依賴的雙側(cè)大結(jié)節(jié)樣腎上腺增生，該病ACTH升高，影像學(xué)檢查可見垂體瘤或異位腫瘤；②原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)樣腎上腺皮質(zhì)病 （primary pigmented nodularadrenal disease,PPNAD）：發(fā)病年齡早可伴有皮膚色素沉著和外周神經(jīng)損害，增生的腎上腺體積較小，結(jié)節(jié)也多<0.6 cm且滿布色素沉著而呈黑色，結(jié)節(jié)間的腎上腺皮質(zhì)常有明顯萎縮，易于鑒別；③腎上腺腺瘤：多為單側(cè)，對側(cè)腎上腺萎縮；極少數(shù)的腎上腺腺瘤為雙側(cè)，生化檢查與AIMAH相似，有時難于區(qū)別，需要病理檢查進(jìn)行鑒別；④腎上腺皮質(zhì)癌：瘤體常>6 cm，腫瘤中心常有壞死或鈣化，常伴有17-酮類固醇明顯升高。

2.4 治療 AIMAH的標(biāo)準(zhǔn)治療方法為雙側(cè)腎上腺切除術(shù)，術(shù)后給予激素替代治療，可獲得根治，而且不發(fā)生Nelson征[8]。也有報道單側(cè)腎上腺切除后患者癥狀緩解，生化指標(biāo)恢復(fù)正常。如果癥狀不緩解、或者緩解后再次復(fù)發(fā)者，再行對側(cè)腎上腺切除[9]。

依據(jù)張學(xué)斌的調(diào)查，父母之一患有AIMAH者，其子女中必會有人發(fā)病，如未發(fā)現(xiàn)，可能未到發(fā)病年齡或者病情隱匿，進(jìn)一步的家系篩查可能會發(fā)現(xiàn)更多患者，對其家系需加強(qiáng)隨訪。

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