李玢琳，張 錦，李 娜，佟冬怡

依托咪酯(Etomidate，Eto)對體循環(huán)影響小，其作為麻醉誘導(dǎo)藥已廣泛應(yīng)用于休克患者的麻醉。Eto對體、肺循環(huán)(尤其是后者)的影響越來越受到重視。Rich等［1］在離體灌注鼠肺模型中發(fā)現(xiàn)，小劑量Eto(0.3 mg/kg)不影響肺血管阻力。當(dāng)劑量增加到3.0 mg/kg時，可使肺血管阻力增加25%。內(nèi)毒素休克中晚期，肺血管阻力增加，肺間質(zhì)水腫，最終可因ARDS危及生命。Eto對內(nèi)毒素休克時肺血管的影響尚無相關(guān)報道。本文通過觀察給不同濃度Eto后，內(nèi)毒素孵育前后血管環(huán)張力的變化，探討不同濃度Eto對肺動脈與主動脈環(huán)張力的影響，為休克患者的麻醉藥選擇提供依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 動物 經(jīng)中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院道德委員會批準，選擇新西蘭大白兔8只，雄性，體質(zhì)量2 500～3 000 g，由中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院動物中心提供。

1.1.2 主要試劑及藥品 大腸桿菌內(nèi)毒素E.coli脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS，美國 Sigma公司生產(chǎn)，型號L2880，用生理鹽水稀釋成濃度為10%的溶液，-20℃保存);戊巴比妥鈉(上海泰瑞生物科技有限公司);KRB液:118.3 mM NaCl，4.7 mM KCl，1.2 mM MgSO4，1.2 mM KH2PO4，2.5 mM NaHCO3，0.016 mM Ca-EDTA，11.1 mM glucose;新福林(深圳沃蘭德藥業(yè)有限公司);乙酰膽堿(軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥材供應(yīng)站，20080124);依托咪酯(江蘇徐州恩華藥業(yè)有限公司，20080305)。

1.1.3 主要實驗儀器 恒溫水浴鍋，張力換能器，四導(dǎo)生理記錄儀(成都儀器廠，RM-6200)，95%O2和5%CO2混合氣。

1.2 方法

1.2.1 分組 將制備的兔離體肺動脈環(huán)和主動脈環(huán)，隨機分為4組:正常肺動脈環(huán)組、LPS孵育后肺動脈環(huán)組、正常主動脈環(huán)組、LPS孵育后主動脈環(huán)組，每組含 5個環(huán)，分別用 Eto 1.0、2.0、10.0 μmol/L孵育。

1.2.2 模型制備 將實驗兔處死后，迅速心肺聯(lián)合取出置于4℃改良Krebs-Ringer bicarbonate(KRB)液中。小心分離胸主動脈［內(nèi)徑(ID)2～3 mm］及肺動脈［二級，內(nèi)徑(ID)2～3 mm］，將主動脈(A)與肺動脈(PA)周圍組織清理干凈，切成3 mm長的血管環(huán)。內(nèi)毒素孵育:將主動脈及肺動脈放入RPMI孵育液中，再加入4 μg/L的內(nèi)毒素，通入95%O2和5%CO2混和氣，孵育4 h。

1.2.3 檢測方法 對于正常的、內(nèi)毒素孵育后和Eto孵育后的血管環(huán)用PE 1 μmol/L進行預(yù)收縮，分別在5、10 min時記錄預(yù)收縮值PPE。

2 結(jié)果

2.1 不同濃度Eto對正常兔肺動脈血管張力的影響 見表1。Eto 1.0 μmol/L、10.0 μmol/L 時，正常肺動脈環(huán)的張力沒有明顯變化(P＞0.05);Eto 2.0 μmol/L時，正常肺動脈環(huán)張力明顯上升(P＜0.05)。

表1 用不同濃度Eto前后肺動脈環(huán)和主動脈環(huán)張力變化的比較()

表1 用不同濃度Eto前后肺動脈環(huán)和主動脈環(huán)張力變化的比較()

注:與給藥前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01

mol/L肺動脈 N組 3.386 0±0.754 1 3.980 0±0.663 7 4.416 0±1.151 1*指標(biāo) 組別 給藥前 給不同濃度Eto后1.0 μmol/L 2.0 μmol/L 10.0 μ 3.056 0±0.936 5 L組 3.208 0±0.705 6 3.512 0±1.199 2 3.410 0±0.749 8 1.814 0±0.356 2＊＊主動脈 N組 4.286 0±0.841 5 4.608 0±2.149 4 5.300 0±1.076 4* 5.180 0±1.210 2 L組 4.826 0±1.281 0 5.124 0±1.309 6 5.206 0±1.260 0* 4.406 0±1.134 6＊＊

2.2 不同濃度Eto對LPS孵育兔肺動脈血管張力的影響 見圖1。

圖1 給不同濃度Eto后LPS孵育的肺動脈環(huán)之間張力的變化

Eto 1.0、2.0 μmol/L 時，LPS 孵育后肺動脈環(huán)的張力沒有明顯變化(P＞0.05。Eto 10.0 μmol/L時，LPS孵育后肺動脈環(huán)的張力明顯下降(P＜0.05)。

2.3 不同濃度Eto對正常兔體動脈血管張力的影響 見表1。Eto 1.0 μmol/L時，正常主動脈環(huán)的張力沒有明顯變化(P＞0.05)。Eto 2.0 μmol/L時，正常主動脈環(huán)張力明顯上升(P＜0.05)。Eto 10.0 μmol/L時，正常主動脈環(huán)的張力沒有明顯變化(P＞0.05)。

2.4 不同濃度Eto對LPS孵育兔體動脈血管張力的影響 見圖2。Eto 1.0 μmol/L時，LPS孵育主動脈環(huán)的張力沒有明顯變化(P＞0.05)。Eto 2.0 μmol/L時，LPS孵育后的主動脈環(huán)張力明顯上升(P ＜0.05)。Eto 10.0 μmol/L時，LPS孵育后主動脈環(huán)的張力明顯下降(P＜0.05)。

2.5 不同濃度Eto對LPS孵育后兔肺、體動脈血管張力的影響 見表2。Eto 1.0、2.0 μmol/L時，LPS孵育后肺/主與孵育前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05);Eto 10.0 μmol/L時，LPS孵育后肺/主與孵育前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。從表2可以看出，隨著Eto濃度的增加，肺動脈環(huán)張力逐漸下降。

3 討論

血管舒縮的調(diào)節(jié)與不同生理、病理狀態(tài)有關(guān)。本實驗在生理情況下，用2.0 μmol/L Eto孵育后，正常肺動脈環(huán)張力明顯上升，說明該濃度Eto對正常肺動脈有收縮作用。

圖2 給不同濃度Eto后LPS孵育的主動脈環(huán)之間張力的變化

表2 不同濃度Eto對LPS孵育后兔肺、體動脈血管張力的影響()

表2 不同濃度Eto對LPS孵育后兔肺、體動脈血管張力的影響()

注:與給藥前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01

給不同濃度Eto后mol/L肺動脈 L組 3.208 0±0.705 60 3.512 0±1.199 22 3.410 0±0.749 77 1.814 0±0.356 21指標(biāo) 組別 給藥前1.0 μmol/L 2.0 μmol/L 10.0 μ＊＊主動脈 L組 4.826 0±1.281 01 5.124 0±1.309 61 5.206 0±1.259 99 4.406 0±1.134 63*肺/主 L組 0.688 6±0.137 95 0.709 6±0.138 33 0.436 3±0.064 55

Eto對肺動脈的收縮作用體現(xiàn)在以下兩個方面:①內(nèi)皮相關(guān)的肺動脈收縮作用:內(nèi)皮組織在調(diào)節(jié)血管平滑肌張力中發(fā)揮重要作用。在各種神經(jīng)體液因子激動劑(如乙酰膽堿和緩激肽)的作用下，內(nèi)皮能夠釋放出作用于血管的介質(zhì)。實驗證實，在離體犬的肺動脈，乙酰膽堿誘導(dǎo)的肺血管舒張作用有兩種基本成分—一氧化氮(NO)和內(nèi)皮源性超極化因子(Endothelium-derived hyperpolarizing factor，EDHF)。內(nèi)皮鈣離子(Ca2+)的增多是產(chǎn)生NO和EDHF的重要步驟［2-3］，而 Eto對肺血管的收縮作用是通過抑制1，4，5-三磷酸肌醇介導(dǎo)的Ca2+從肌漿網(wǎng)釋放和受體激活(乙酰膽堿和緩激肽)的Ca2+內(nèi)流實現(xiàn)［4］。②ATP敏感的鉀離子(K+-ATP)通道相關(guān)的肺動脈收縮作用:Sohn等［5］認為，Eto對肺動脈有收縮作用，一方面，Eto通過對環(huán)氧合酶通路的抑制作用減少K+-ATP通道介導(dǎo)的肺血管舒張作用產(chǎn)生的內(nèi)皮相關(guān)成分;另一方面，通過直接改變肺血管平滑肌的功能，對血管舒張通路產(chǎn)生了抑制作用。

內(nèi)毒素休克時，體動脈壓降低而肺動脈壓升高是發(fā)病早期的特征性變化［6］。研究顯示，肺動脈壓增高的程度及持續(xù)時間是休克并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征的重要因素［7］。

許多研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素血癥后離體肺動脈對乙酰膽堿的舒張反應(yīng)減弱［7］，對新福林(Phenylephrine，PE)的收縮反應(yīng)增強［8-9］，在體則表現(xiàn)為肺動脈壓增高［10-11］，肺血管阻力增加。上述肺血管張力改變的機制可能為LPS直接損傷血管內(nèi)皮細胞，抑制一氧化氮合酶(NOS)的表達［12］，引起內(nèi)皮源性NO減少，使血管收縮性增強。

本研究表明，低濃度Eto對體、肺血管張力無明顯影響，故適合感染性休克患者的麻醉應(yīng)用，然而，當(dāng)Eto濃度為10.0 μmol/L時，LPS孵育后的肺動脈環(huán)和主動脈環(huán)出現(xiàn)了不同程度的舒張反應(yīng)，導(dǎo)致血管反應(yīng)性下降或無反應(yīng)。

4 結(jié)論

低濃度的依托咪酯對LPS孵育后的肺、主動脈無明顯影響，適合休克患者麻醉應(yīng)用;而高濃度的依托咪酯則導(dǎo)致血管反應(yīng)性降低，對膿毒性休克時的腎上腺有抑制作用，所以不推薦用于臨床膿毒癥患者的麻醉使用。

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