王孟麗

乳腺癌(breast cancer，BC)常發(fā)生在絕經(jīng)期前后的女性中，男性罕見。BC不僅會損害女性的身心健康，還會影響到家庭生活的和諧幸福。因此，對其的相關治療研究成為目前的臨床熱點，其主要治療目的是延長疾病無進展生存時間(PFS)。他莫昔芬(TAM)是BC患者內(nèi)分泌治療的首選藥物，然而，Demichele等［1］研究認為TAM會增加患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌(endometrium cancer)的風險。Garuti等［2］的臨床試驗表明，第3代芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AI)對絕經(jīng)后期BC患者的療效優(yōu)于他莫西芬，且療效更為安全。阿曲那唑是一種新型高選擇性的非甾體類AI，臨床應用于絕經(jīng)后晚期BC患者的治療。本研究回顧性分析我科收治的絕經(jīng)后早期BC患者采用他莫西芬及阿曲那唑治療前后的子宮內(nèi)膜變化情況，分析阿曲那唑替代他莫西芬后對患者子宮內(nèi)膜的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 抽取2004年1月至2009年1月我院收治的絕經(jīng)期后早期BC患者80例臨床資料進行回顧性分析，并隨機分為觀察組和對照組，每組40例，2組的患者雌激素均為陽性，年齡20～45歲。觀察組給予阿那曲唑替代TAM治療，對照組給予全程TAM治療。2組患者的年齡、體重指數(shù)和阿那曲唑換藥前子宮內(nèi)膜厚度及TAM用藥時間等比較差異均無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。

1.2 方法 對照組全程僅給予TAM治療，口服，20 mg/d，治療周期5年，并每月行陰道超聲檢測子宮內(nèi)膜厚度;觀察組在給予TAM治療口服，20 mg/d，當每月行陰道超聲檢測子宮內(nèi)膜厚度，當子宮內(nèi)膜厚度≥5 mm且活體組織檢查排除癌變可能后改用阿那曲唑，口服，1 mg/d。治療周期5年。換用藥物治療的隨訪時間＞18個月。根據(jù)阿那曲唑的服用時間長短將研究對象分為4組:A組服藥≥4個月;B組服藥≥6個月;C組服藥≥12個月;D組服藥≥18個月。

1.3 統(tǒng)計學分析應用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用q檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，相關性采用直線相關分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 TAM和阿那曲唑治療期間子宮內(nèi)膜病變比較 對照組在服用時間＞48個月者，TAM治療期間發(fā)生子宮息肉、囊腺性萎縮、內(nèi)膜增生過長的子宮內(nèi)膜病變19例，發(fā)生率47.5%;在觀察組的40例病例中，阿那曲唑治療期間發(fā)生子宮內(nèi)膜病變3例，發(fā)生率7.5%。TAM和阿那曲唑治療期間子宮內(nèi)膜病變發(fā)生率比較，子宮內(nèi)膜病變發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(χ2=16.050，P=0.000)。

2.2 TAM和阿那曲唑治療期間子宮內(nèi)膜厚度比較 阿那曲唑治療期間A、B、C、D 4組患者子宮內(nèi)膜厚度均較TAM治療期間有所降低(P ＜0.05)。見表1。

2.3 TAM治療時間與子宮內(nèi)膜厚度的關系 經(jīng)直線相關分析發(fā)現(xiàn)，TAM治療時間與子宮內(nèi)膜厚度無相關性(r=0.071，P＞0.05)。

表1 換藥治療前后子宮內(nèi)膜厚度mm，±s

表1 換藥治療前后子宮內(nèi)膜厚度mm，±s

組別 TAM 阿那曲唑 q值 P值A組(n=10)9.7 ±3.2 6.7 ±3.0 6.521 0.037 B 組(n=9) 11.8 ±3.4 6.8 ±3.3 7.238 0.029 C 組(n=12) 12.6 ±3.3 5.7 ±2.5 8.327 0.019 D組(n=9)13.1 ±3.5 6.0 ±2.7 7.981 0.024

2.4 阿那曲唑與子宮內(nèi)膜降低厚度的相關性 子宮內(nèi)膜降低厚度與阿那曲唑治療時間有相關性(r=0.968，P ＜0.05)。見圖1。

圖1 阿那曲唑與子宮內(nèi)膜降低厚度的相關性

3 討論

BC的生長與機體內(nèi)分泌有關。因此，目前臨床已經(jīng)不提倡通過卵巢切除方法對雌激素陽性的絕經(jīng)期后早期BC患者的雌激素來源進行阻斷。內(nèi)分泌治療作為該類患者的重要治療手段。

3.1 應用TAM治療機制 TAM具有抗雌激素的作用，常用于絕經(jīng)后的晚期BC患者。其作用機理是在雌激素低的條件下，TAM同時也具有較弱的類似雌激素的作用，在長期服用TAM的情況下，會導致子宮內(nèi)膜的進一步增生。據(jù)文獻報道，在絕經(jīng)后服用TAM的患者，會有20.7%的患者出現(xiàn)內(nèi)膜性病變，其內(nèi)膜病變的發(fā)生率與服用TAM的期限呈正向的相關性，數(shù)據(jù)顯示在患者服用 TAM的時間 ＞48個月者的時候，約出現(xiàn)30.8%的內(nèi)膜病變，其中以子宮內(nèi)膜單純性增生及復雜增生的主，同時也有個別內(nèi)膜癌發(fā)生的報道。

3.2 應用阿那曲唑替代TAM的治療機制 阿那曲唑的作用機制在于阻斷絕經(jīng)后女性雌激素的內(nèi)源性合成，降低人體內(nèi)雌激素的循環(huán)水平，從而達到阻滯腫瘤組織生長，甚至癌癥細胞死亡的作用。其消除半衰期長達30～50 h，吸收完全迅速，每天口服1次，即可達到雌二醇的最大抑制作用。Love等［5］研究發(fā)現(xiàn)，TAM治療期間子宮內(nèi)膜厚度越大，換用阿那曲唑治療后其厚度下降越明顯，與本研究結果一致。但其具體機制尚未明確。Menada等［6］發(fā)現(xiàn)，有過長期口服TAM經(jīng)歷的絕經(jīng)期后BC患者，其子宮內(nèi)膜在停藥后變薄。

3.3 TAM是目前內(nèi)分泌治療的首選藥物，其作用機制為抑制激素依賴性腫瘤細胞的生長。但是TAM對子宮內(nèi)膜會發(fā)揮雌激素樣作用，導致子宮內(nèi)膜增厚［3］。Seoud等［4］的研究表明，子宮內(nèi)膜的厚度隨著TAM用藥時間的增長而增厚。但本研究發(fā)現(xiàn)二者之間無明顯相關性。當然由于本次研究樣本量較少，尚不能下確切結論。

本次研究顯示，阿那曲唑可以逆轉(zhuǎn)TAM誘導的子宮內(nèi)膜增厚及病變，與Markovitch等［7］的研究結果一致。阿那曲唑逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜增厚的作用在服藥后12個月時最為明顯，服藥18個月時子宮內(nèi)膜厚度略高于12個月時，這可能是由于低雌激素水平的長期刺激導致子宮內(nèi)膜雌激素數(shù)量上調(diào)，對激素敏感性增強所導致。但該結論尚需進一步臨床研究證實。

既往研究表明，對于絕經(jīng)后BC的患者而言，阿那曲唑的療效和耐受性均優(yōu)于 TAM［8，9］。隨著阿那曲唑合成工藝的改進［10］，其在臨床上的應用也日益廣泛［11］，雖然有臨床試驗發(fā)現(xiàn)有患者過程中出現(xiàn)了惡心嘔吐、腹瀉、厭食等胃腸道反應、皮膚潮紅、皮疹、乏力、頭痛憂郁、肥胖、出汗、外周組織水腫、陰道干燥、子宮出血等藥物不良反應，但因程度多為輕至中度，極少有患者因為不良反應而停止治療，耐受性較好［12］。

總之，阿那曲唑具有良好的臨床應用前景。對于絕經(jīng)后長期口服他莫昔芬的BC患者，應定期檢測子宮內(nèi)膜厚度，必要時應進行活體組織檢查。當患者出現(xiàn)子宮內(nèi)膜病變或者增厚時，使用阿那曲唑不僅能夠逆轉(zhuǎn)TAM導致的不良反應，還可降低子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的風險。建議臨床做進一步研究證實，以便更好的保證絕經(jīng)期后BC術后患者的身心健康。

1 Demichele A，Throxel AB，Berlin JA，et al.Impact of raloxifence or tamoxifen use on endometrial use on endometrial cancer risk:a population-based case-control study.JClin Oncol，2008，26:4151-4159.

2 Garuti G，Cellani F，Centinaio G，et al.Prospective endometrial assessment of breast cancer patients treated with generation aromatase inhibitors.Gynecol Oncol，2006，103:599-603.

3 楊雯，宋磊.他莫西芬相關的子宮內(nèi)膜病變及其監(jiān)測.藥物不良反應雜志，2006，8:12-16.

4 Seoud M，Shamseddine A，Khalil A，et al.Tamoxifen and endometrial pathologies:a prospective study.Gynecol Oncol，1999，75:15-19.

5 Love CD，Dixon JM.Thickened endometrium cansed by tamoxifen returns to normal following tamoxifen cessation.Breast，2000，9:156-157.

6 Menada MV，Papadia A，Lorenzi P，et al.Modification of ultrasonographically measured endometrial thickness after discontinuation of adjuvant therapy with tamoxifen in postmen pausal breast cancer patients.Eur J Gynaecol Oncol，2004，25:321-323.

7 Markovitch O，Tepper R，F(xiàn)ishman A，et al.Aromatase inhibitors reverse tamoxifen induced endometrial ultrasonographic chananges in postmenopausal breast cancer patients.Breast Cancer Res Treat，2007，101:185-190.

8 陳國章.阿那曲唑?qū)^經(jīng)后乳腺癌術前新輔助治療的臨床研究.海峽醫(yī)學，2010，22:71-73.

9 張敏，李春艷，郝曉甍，等.阿那曲唑治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌的臨床療效分析.實用癌癥雜志，2010，25:270-273.

10 匡金海，劉巍，周欣，等.阿那曲唑合成工藝改進.沈陽藥科大學學報，2008，25:367-369.

11 安富榮，崔嵐，曹惠明.阿那曲唑的藥理作用及臨床應用.中國臨床藥理學雜志，2001，17:367-370.

12 姚舒洋，徐兵河，李青，等.戈舍瑞林聯(lián)合阿那曲唑治療晚期絕經(jīng)前乳腺癌的臨床觀察.中華醫(yī)學雜志，2010，90:526-528.