樊志明 黃超紅 鄭宏瑩 賀鴻桂

在世界范圍內(nèi)，肺癌是導(dǎo)致人類(lèi)死亡的最大的惡性腫瘤之一。傳統(tǒng)的系統(tǒng)化療是治療非小細(xì)胞肺癌的主要治療方法，雖然這類(lèi)方法對(duì)患者生存時(shí)間有一定的緩解作用，但是，對(duì)于中晚期非小細(xì)胞肺癌其治療療效差，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，分子靶向藥物治療對(duì)非小細(xì)胞肺癌有較好的治療效果。分子靶向藥物表皮生長(zhǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶受體抑制劑(EGFR-TKI)，其主要為厄洛替尼以及吉非替尼，其在進(jìn)展以及復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌中均有良好的抗腫瘤作用［1］?，F(xiàn)階段研究證明對(duì)于EGFR突變與治療效果有一定的相關(guān)性，但由于對(duì)EGFR突變的檢測(cè)對(duì)醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室的要求復(fù)雜，從而難以在臨床中得到有效的運(yùn)用。在本臨床研究中，我們對(duì)患者治療前CEA水平與患者EGFR-TKI治療的療效進(jìn)行分析，并對(duì)患者進(jìn)行生存分析，以探討患者CEA水平與患者預(yù)后的相關(guān)性，并擬說(shuō)明血清CEA是否可作為EGFR-TKI治療療效的一重要指標(biāo)。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對(duì)我院2008年2月至2011年1月收治的住院以及門(mén)診的晚期非小細(xì)胞肺癌患者121例作為研究對(duì)象，其來(lái)自呼吸科21例以及腫瘤科100例?；颊呔鶠棰蟆羝诜切〖?xì)胞肺癌，納入本臨床研究的患者均經(jīng)支氣管鏡活檢并進(jìn)行病理確診。其中男61例，女60例;年齡31～72歲，平均年齡(61±12)歲。對(duì)其進(jìn)行組織學(xué)型WHO分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，其中腺癌82例，非腺癌39例;吸煙患者41例，非吸煙患者80例，臨床分期采用2009年國(guó)際抗癌聯(lián)盟所制定的肺癌國(guó)際分期法［2］進(jìn)行，其中ⅢA期11例，ⅢB其10例，Ⅳ期100例。對(duì)所有患者均進(jìn)行常規(guī)胸部、頭部以及腹部CT檢查，以及進(jìn)行全省骨掃描檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):患者接受1個(gè)周期以及以上化療、手術(shù)以及放療;患者無(wú)嚴(yán)重的肝腎功能、血常規(guī)、心電圖異常。

1.2 治療方法 對(duì)本臨床研究患者在接受時(shí)，給予其吉非替尼，1片/d，直到患者腫瘤進(jìn)展或者難以耐受時(shí)停藥。同時(shí)給予患者常規(guī)聯(lián)合局部放療。并對(duì)患者每月進(jìn)行腹部B超、腦部以及胸部CT檢查并記錄轉(zhuǎn)移灶大小以及范圍，并對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，對(duì)本研究的所有患者均隨訪(fǎng)至2012年1月30日，或者隨訪(fǎng)至患者死亡。

1.3 血清CEA檢測(cè) 對(duì)本臨床研究的所有患者均在治療前以及接受化療2療程后收集清晨空腹靜脈血5 ml，并對(duì)其進(jìn)行2 500 r/min的離心10 min，而后分離上清液，并將其放置－20℃的環(huán)境保持，待積滿(mǎn)10份標(biāo)本時(shí)進(jìn)行檢測(cè)。在本臨床研究中，我們對(duì)患者采用電化學(xué)發(fā)光免疫側(cè)低昂法進(jìn)行測(cè)定，試劑以及分析儀均由美國(guó)雅培公司提供，同時(shí)所有操作均嚴(yán)格執(zhí)行儀器以及試劑使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。在本臨床研究中，我們將Roche作為質(zhì)控液。并參照文獻(xiàn)，將50μg/L作為分界線(xiàn)。

1.4 療效評(píng)價(jià) 對(duì)患者在服用吉非替尼后療效采用骨掃描、胸腹部CT掃描以及頭部CT和磁共振作為參照，并按照RECIST的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中將部分緩解(PR)、完全緩解(CR)作為療效有效，將穩(wěn)定(SD)作為病情穩(wěn)定，以及進(jìn)展(PD)作為病情惡化［3］。并與無(wú)法通過(guò)影像學(xué)判斷的患者，結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)結(jié)合相關(guān)生化指標(biāo)，并由2名以上腫瘤學(xué)高級(jí)職稱(chēng)的醫(yī)師進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 14.0統(tǒng)計(jì)軟件，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，并對(duì)生存時(shí)間采用log-rank檢驗(yàn)，同時(shí)采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)患者進(jìn)行多因素生存分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者服藥后臨床表現(xiàn) 所有患者均至少服藥1個(gè)月，服藥后主要臨床不良癥狀為皮疹、厭食、惡心以及嘔吐等(表1)。服藥后不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)，如腹瀉等，對(duì)其采用甲地孕酮及黃連素對(duì)癥治療后，患者有不同程度的緩解，從而不對(duì)其進(jìn)行停藥處理，出現(xiàn)皮疹的患者以丘疹為主要表現(xiàn)，面部居多，但瘙癢不嚴(yán)重及癥狀較輕，從而不需要處理。所有患者在每個(gè)化療周期結(jié)束后行心電圖、肝腎功能以及血常規(guī)檢查，均表現(xiàn)正常。對(duì)患者行胸部CT檢查提示其未發(fā)現(xiàn)新的肺間質(zhì)病變。

2.2 晚期非小細(xì)胞肺癌患者的一般資料構(gòu)成以及其采用吉非替尼治療療效 無(wú)吸煙史的患者其采用吉非替尼治療更加有效，不同CEA水平的患者其采用吉非替尼治療后其臨床療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);其他臨床體征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見(jiàn)表2。

表1 患者的不良反應(yīng) 例

表2 吉非替尼治療有效、穩(wěn)定以及惡化患者的臨床病理特征比較例

2.3 疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間(PFS)分析 男性、女性平均PFS比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。在對(duì)病理類(lèi)型比較中，女性腺癌患者的PFS雖然高于女性鱗癌以及高于男性腺癌，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而與男性鱗癌比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 吉非替尼治療后PFS與患者的性別相關(guān)性分析 月

2.4 對(duì)CEA水平與患者的PFS的進(jìn)展比較 CEA高水平的患者其生存率明顯高于低水平的患者(χ2=36.750，P=0.0000)。見(jiàn)表 4。

表4 2組患者PFS進(jìn)展比較 例

2.5 對(duì)患者的年齡、性別、組織學(xué)類(lèi)型、吸煙史以及CEA水平進(jìn)行COX多因素生存分析 結(jié)果提示晚期非小細(xì)胞肺癌患者服用吉非替尼后CEA以及組織學(xué)類(lèi)型可為其獨(dú)立因子。見(jiàn)表5。

表5 采用吉非替尼治療后進(jìn)行COX多因素生存分析

3 討論

肺癌分子靶向治療其常用靶點(diǎn)主要是細(xì)胞受體、遺傳標(biāo)志物以及腫瘤血管等，現(xiàn)階段研究中主要將EGFR作為其靶點(diǎn)，Sun等［4］研究表明，其作為Erb B家族的一主要成員，其由細(xì)胞內(nèi)區(qū)、細(xì)胞外區(qū)以及跨膜區(qū)構(gòu)成，當(dāng)其一旦與配體相結(jié)合，其將在細(xì)胞表面形成受體的異源二聚體或者同源二聚體，從而在肺癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

Tsai等［5］對(duì)EGFR的研究表明其在上皮來(lái)源的腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，如:乳腺癌以及非小細(xì)胞肺癌等。而在肺癌個(gè)組織中，鱗癌的EGFR表達(dá)最高，其陽(yáng)性率高達(dá)80%，其次為腺鱗癌以及腺癌，其陽(yáng)性率為30% ～50%。Yusuf等［6］對(duì)EGFR的研究發(fā)現(xiàn)，其不但為細(xì)胞增殖有一定的調(diào)控作用，而且其對(duì)腫瘤的進(jìn)展、血管的生成以及癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散等均有關(guān)鍵性作用，而過(guò)度表達(dá)的EGFR對(duì)化療以及放療均不敏感，從而容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，繼而導(dǎo)致其預(yù)后不良。針對(duì)EGFR的這一特性，現(xiàn)階段多種藥物以其作為靶點(diǎn)，并在實(shí)驗(yàn)以及臨床運(yùn)用中均有較為理想的療效。吉非替尼作為EGFR絡(luò)氨酸激酶的一可逆性抑制劑，其是第一種運(yùn)用于治療非小細(xì)胞肺癌EGFR酪氨酸激酶的抑制劑。Togashi等［7］對(duì)其臨床研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)晚期肺癌的緩解率高達(dá)10%～19%，表明其對(duì)非小細(xì)胞肺癌的治療中的療效，同時(shí)可顯著提高患者的生活質(zhì)量。在本臨床研究中，我們發(fā)現(xiàn)，患者的治療效果較為理想，而且由于吉非替尼可通過(guò)血腦屏障，從而對(duì)腦轉(zhuǎn)移有良好的治療效果，林云笑等［8］報(bào)道相似。在對(duì)患者不良反應(yīng)的研究中，我們發(fā)現(xiàn)其常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮膚瘙癢、腹瀉、惡心以及皮疹，但其均為I～Ⅱ度，從而不影響患者治療。Nagano等［9］對(duì)吉非替尼治療與EGFR基因突變的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于19、21外限制特點(diǎn)位點(diǎn)發(fā)生突變的患者其治療顯著，故表明對(duì)于EGFR基因突變的患者采用吉非替尼進(jìn)行治療具有良好的臨床療效。但由于對(duì)EGFR基因檢測(cè)較為復(fù)雜，部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)不能達(dá)到檢測(cè)其的水平以及技術(shù)。故在本臨床研究中，我們對(duì)CEA進(jìn)行檢測(cè)，并擬說(shuō)明其對(duì)患者的影響。本臨床研究表明血清CEA水平可作為預(yù)測(cè)晚期肺癌患者采用吉非替尼治療的療效的標(biāo)記物，Won等［10］研究發(fā)現(xiàn)，血清CEA水平可作為晚期非小細(xì)胞肺服用EGFR-TKI治療療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。而血清CEA的檢測(cè)具有方法簡(jiǎn)單、技術(shù)成熟以及快捷、定量以及可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，并可通過(guò)在治療期間對(duì)患者進(jìn)行觀(guān)測(cè)血清中CEA水平進(jìn)行評(píng)估療效。彭亮等［11］通過(guò)大樣本隨機(jī)雙盲臨床研究發(fā)現(xiàn)，CEA可作為腫瘤診斷以及鑒別其良惡性、預(yù)測(cè)患者復(fù)發(fā)情況具有較好的臨床運(yùn)用價(jià)值。Hotta等［12］研究發(fā)現(xiàn)近65%的非小細(xì)胞肺癌患者其CEA水平升高，并以肺腺癌為主，而只有少部分肺鱗癌患者有升高。在本臨床研究中，我們對(duì)CEA水平的檢測(cè)與Kamiya等［13］報(bào)道相似，從而為CEA的臨床運(yùn)用提供的更好的依據(jù)。Takakuwa等［14］研究發(fā)現(xiàn)血清CEA水平與患者EGFR的突變有密切相關(guān)性。在本臨床研究中，我們發(fā)現(xiàn)CEA表達(dá)高的患者其PFS較表達(dá)低的患者有明顯差異性(P＜0.05)，故我們認(rèn)為對(duì)于CEA表達(dá)較高的患者采用吉非替尼進(jìn)行治療，其預(yù)后優(yōu)于低表達(dá)的患者。

總之，通過(guò)本臨床研究，我們認(rèn)為CEA高表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者采用吉非替尼進(jìn)行治療，其PFS明顯增長(zhǎng)，從而提高了患者的存活時(shí)間，但現(xiàn)階段研究發(fā)現(xiàn)CEA高的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)將增加［15］，故我們認(rèn)為在采用吉非替尼進(jìn)行治療過(guò)程中，CEA水平、吉非替尼以及腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系有待進(jìn)一步探究。

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