石宇紅，周潤華，莫漢有，許 佳

（桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院風濕免疫科，桂林 541002）

原發(fā)性干燥綜合征（primary sjogren syndrome，pSS）是一多因素參與的自身免疫性疾病，以侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺為主。主要臨床表現(xiàn)為干燥性角膜炎、結(jié)膜炎、口腔干燥，也可累及其他系統(tǒng)。如呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等。肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease，ILD）是最常見的嚴重并發(fā)癥，?？蓪е赂腥?、呼吸衰竭，是pSS患者死亡的主要原因之一。pSS合并ILD患者往往在早中期無明顯癥狀，發(fā)現(xiàn)時多是疾病晚期。因此，探討pSS合并ILD的危險因素對于疾病的早期診斷及治療有重要的臨床意義。本研究旨在探討干燥綜合征患者臨床病程發(fā)展中，合并ILD的各項影響因素，為早期發(fā)現(xiàn)pSS合并ILD提供決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選病例145例，2004年1月至2009年1月在本院就診患者，診斷符合2002年美國－歐盟協(xié)作組干燥綜合征（SS）診斷標準［1］，資料完整。其中男13例，女132例，男女比例1∶10.2，年齡31～78歲，平均（51.09±9.43）歲；病程1～21年，平均（8.21±9.32）年。記錄患者的年齡、性別、雷諾現(xiàn)象、口干、口腔潰瘍、進食困難、干眼癥、關節(jié)炎、神經(jīng)損害、腎臟損害、ILD及抗核抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗R0－52抗體等的檢測。有血尿、蛋白尿、腎功能不全、尿崩癥及腎小管性酸中毒等客觀證據(jù)者判斷為腎損害；有外周神經(jīng)炎或顱內(nèi)病變等證據(jù)者判斷為神經(jīng)系統(tǒng)損害。均排除：（1）慢性阻塞性肺部疾病、支氣管擴張、支氣管哮喘等；（2）肺結(jié)核、肺腫瘤、結(jié)節(jié)病等；（3）慢性心、腎、肝功能不全；（4）長期吸煙者。

1.2 方法 抗核抗體（ANA）用間接免疫熒光法（IIF），以鼠肝和Hep－2細胞為底物，滴度分別大于或等于1∶20和大于或等于1∶40判斷為陽性?？闺p鏈DNA抗體（ds－DNA）采用IIF，以馬疫錐蟲為底物，滴度大于或等于1∶5判為陽性?？筍m抗體、抗nRNP抗體、抗SSA抗體及抗SSB抗體采用免疫雙擴散法。所有試劑盒均來自德國歐盟公司。抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（ANCA）用IIF法檢測。應用BECKMAN COULTER公司的IMMAGE免疫化學系統(tǒng)通過速率散射比濁法檢測免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白 A（IgA）、免疫球蛋白 M（IgM）、C反應蛋白、類風濕因子（RF）。

1.3 肺部影像學檢查 所有患者入院時均常規(guī)行肺高分辨率CT（HRCT）檢查。肺HRCT檢查與評估方法：采用美國通用電氣公司的LightSpeed VCT，HRCT掃描方式：層厚1.25 mm，層距6.2mm，140kV，100MA，F(xiàn)OV 338mm，窗寬1000，窗位－500。平靜吸氣末平掃完后即做平靜呼氣末平掃。同時作平臥位及仰臥位對比。分別以主動脈弓層、氣管分叉層、橫隔上層為上中下肺野的代表層面。依據(jù)HRCT上特征性的表現(xiàn)，即HRCT顯示的小葉間隔增厚，不規(guī)則線狀影（提示早期輕度病變），毛玻璃樣外觀（示急性炎癥），網(wǎng)格蜂窩狀樣（示不可能逆的纖維化）判定為ILD。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用SPSS16.0統(tǒng)計軟件，采用 Mann－Whitney U檢驗比較ILD和非ILD兩組之間抗體、性別、臨床指標的差異；采用Cox回歸方法分析pSS患者發(fā)生ILD的危險因素。

2 結(jié) 果

2.1 pSS合并ILD的臨床特點 145例pSS患者中，合并ILD 42例（28.97%），其中男12例，女30例，平均年齡（56.32±12.56）歲；103例無ILD，男4例，女性99例，平均年齡（49.43±13.15）歲。ILD組與未合并ILD組的病程比較差異無統(tǒng)計學意義。

2.2 pSS患者合并ILD的單因素分析 所選取的16項指標中，采用單因素分析提示發(fā)病年齡大于60歲，男性，雷諾現(xiàn)象、干眼癥、腎損害、肺動脈高壓、關節(jié)炎、外周神經(jīng)炎是pSS患者合并ILD的危險因素。見表1。

2.3 兩組器官損害及自身抗體譜陽性的比較 從表2可見，ILD組患者抗SSA、抗R0－52陽性者更多，兩組相比差異有統(tǒng)計學意義。而抗SSB、ANA，抗n－RNP陽性的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

2.4 pSS發(fā)生ILD的多因素分析 Cox回歸分析表明，pSS患者發(fā)生ILD的危險因素包括：發(fā)病年齡大于60歲，男性，腎損害、肺動脈高壓、抗SSA，其相對危險度（OR）、95%可信區(qū)間（CI）及P值見表3。

表1 145例pSS臨床特點的比較［n（%）］

表2 145例pSS抗體譜陽性率比較［n（%）］

表3 pSS患者發(fā)生ILD的危險預測因素

3 討 論

研究顯示，ILD是pSS最常見的并發(fā)癥之一，也是pSS患者死亡的病因之一［2］。對這類患者的ILD進行病理檢查提示，腺小葉支氣管周圍存在淋巴細胞浸潤［3］，提示支氣管上皮細胞也是炎癥的靶細胞，可引起亞臨床型小氣道異常。故大部分pSS合并ILD患者起病隱匿［4］，很多患者早期因無明顯臨床癥狀、體征而常被忽略，晚期出現(xiàn)肺纖維化，可因感染及呼吸衰竭而死亡。而早期進行相應治療，則可能逆轉(zhuǎn)病情，ILD吸收好轉(zhuǎn)。對pSS合并ILD早期診斷及早期積極治療以改變病情預后有重要的意義。目前國外文獻報道pSS患者合并ILD者占9%～60%［5］，發(fā)生率跨度大推測與研究人群不同及檢查方法的不同有很大關聯(lián)。使用常規(guī)X線片檢查，ILD的檢出率與CT檢測符合率40%，漏檢率達60%［6］，且在X線片發(fā)現(xiàn)的ILD時，病變常較嚴重，極少處于病變早期［7］。在本研究中，常規(guī)使用HRCT檢測，145例pSS患者中檢出ILD42例，發(fā)生率為28.97%，與國內(nèi)安媛等［4］、顏淑敏等［8］研究相似。

近年來pSS的發(fā)病機制研究有了很大的進展，但迄今為止，對這一多因素、多方面的復雜機制仍未真正明確。目前公認pSS是一多因素共同致病的結(jié)果，對危險因素的綜合評價，更能準確反映出各種因素的作用。不同研究單位得出的pSS合并ILD相關的因素包括：男性、老年、口腔潰瘍、發(fā)熱、外分泌腺腫大、雷諾現(xiàn)象、抗U1－RNP抗體陽性、γ－球蛋白增高、肺動脈高壓等，其中對男性，老年及雷諾現(xiàn)象與pSS合并ILD相關的看法最為一致。本研究回顧性分析本院145例pSS患者，其中42例有明確的ILD。通過對年齡、性別、雷諾現(xiàn)象、口干、口腔潰瘍等臨床癥狀、自身抗體譜等16個變量進行分析，單因素分析顯示，發(fā)病年齡大于60歲、男性比例、雷諾現(xiàn)象、腎損害、肺動脈高壓、關節(jié)炎、神經(jīng)損害、抗SSA、抗R0－52陽性者為pSS合并ILD的危險因素，通過建立Cox模型，去除各個變量間的混雜因素，相對客觀地分析了pSS合并ILD的相關因素，發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡大于60歲、男性、腎損害、肺動脈高壓、抗SSA為pSS患者合并ILD的危險因素（P＜0.05）。其中年齡、性別、肺動脈高壓、抗 SSA 抗體陽性與文獻報道相一致［2，9－12］，但腎損害為pSS合并ILD的危險因素尚未見文獻報道，其中可能原因為本組患者大部分為住院患者，病情較重，器官累及多見，SS腎臟損害的特異性病理改變?yōu)槁蚤g質(zhì)性腎炎，腎間質(zhì)中淋巴細胞及漿細胞浸潤，部分間質(zhì)纖維化［13］，與ILD及唇腺的病理改變相類似，提示為同一致病因素所致可能，可能由于某種因素如感染，誘發(fā)了全身性免疫反應，而引起全身多系統(tǒng)損傷，而不是僅僅累及外分泌腺。故在出現(xiàn)腺體外損害表現(xiàn)的pSS患者，應常規(guī)進行HRCT檢測。

［1］ Vitali C，Bombardieri S，Jonsson R，et al.Classification criteria for Sjgren′s syndrome：a revised version of the European critdria proposed by the Amerian－European Consensus Group［J］.Ann Rheum Dis，2002，61（3）：554－558.

［2］ 瞿永梅，孫凌云，丁從珠.原發(fā)性干燥綜合征的肺部損害62例分析［J］.江蘇醫(yī)藥，2004，39（1）：55－56.

［3］ Papiris SA，Maniati M，Constantopuolos SH，et al.Lung involvement in primary Sjgren′s syndrome is mainly related to the small airway disease［J］.Ann Rheum Dis，1999，58（1）：61－64.

［4］ 安媛，張學武，何菁等.原發(fā)性干燥綜合征發(fā)生肺間質(zhì)病變后的臨床特點分析［J］.中華風濕病學雜志，2009，13（2）：106－109.

［5］ Davidson BKS，Kelly CA，Griffiths ID.Ten yesrs follow up of pulmonary function in patients with primary Sjgren′s syndrome［J］.Ann Rheum Dis，2000，59（9）：709－712.

［6］ 張曉，林莉，崔廣恒，等.幾種彌漫性結(jié)締組織病肺間質(zhì)病變的影像學分析［J］.中華風濕病學雜志，2007，11（11）：669－671.

［7］ 李映，王亞玲.間質(zhì)性肺炎的HRCT診斷與胸片對照［J］.重慶醫(yī)學，2002，31（5）：418－419.

［8］ 顏淑敏，張文，李夢濤，等.原發(fā)性干燥綜合征573例臨床分析［J］.中華風濕病學雜志，2010，14（4）：223－227.

［9］ 高惠英，李小峰，張莉蕓，等.原發(fā)性干燥綜合征合并間質(zhì)性肺病的臨床特征［J］.中華臨床免疫和變態(tài)反應雜志，2009，3（1）：39－42.

［10］曾小峰，張麗君，吳敏，等.男性原發(fā)性干燥綜合征臨床特點分析［J］.中華風濕病學雜志，2000，4（2）：78－79.

［11］張永鋒，路躍武，陳曦，等.原發(fā)性和繼發(fā)性干燥綜合征肺間質(zhì)病變的臨床分析［J］.中華風濕病學雜志，2006，10（4）：232－235.

［12］Aryeh F，Jeffrey S，Roland M，et al.Minor salivary gland biopsy to detect primary sjgren′s syndrome in patients with intertitial lung disedse［J］.Chest，2010，138（6）：1072－1078.

［13］任紅，陳楠，陳曉農(nóng)，等.干燥綜合征合并腎臟損害147例臨床病理及隨訪情況［J］.中華風濕病學雜志，2005，9（6）：351－353.