陳 暉 顏友良 李順輝 李秀麗 涂頡洪 劉麗赟

(南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院心血管內(nèi)一科，江西 南昌 330008)

對比劑腎病(CIN)患者PCI術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更高，且增加晚期心血管事件、死亡及透析的風(fēng)險〔1〕。近年來NAPLESⅡ和ARMYDA-RECAPTURE研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀序貫治療能進一步改善PCI圍術(shù)期患者預(yù)后，其早期獲益主要源自他汀迅速出現(xiàn)的降脂以外多效性，而且有研究發(fā)現(xiàn)他汀對血脂正常的動物模型也可以起到腎臟保護作用〔2〕，ARMYDA-RENAL研究證實他汀類藥物還具有更重要的非依賴調(diào)脂的腎臟保護作用〔3〕。本研究擬通過對老年患者冠狀動脈介入術(shù)前給予阿托伐他汀序貫治療，探討阿托伐他汀序貫治療對老年患者冠狀動脈介入手術(shù)對比劑應(yīng)用后腎功能的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2009年12月至2010年12月在我科接受冠狀動脈介入手術(shù)的患者，共80例，男44例，女36例，平均(71.6±8.9)歲。入選標(biāo)準(zhǔn):具有冠狀動脈造影指征的患者，1個月內(nèi)均未服用任何他汀類藥物治療，術(shù)前血肌酐(Scr)正?；騼H輕度異常(Scr＜150 μmol/L)。排除標(biāo)準(zhǔn)(符合任一項者):嚴(yán)重腎功能不全(尿毒癥期);維持血透或腹透患者;孕婦或哺乳期婦女;具有他汀類藥物禁忌證(活動性肝病，他汀類藥物過敏);對比劑過敏。所有患者均應(yīng)用低滲非離子對比劑(碘海醇，Iohexol)。

1.2 方法 本研究為隨機單盲分為阿托伐他汀組和對照組，各40例。阿托伐他汀組于冠狀動脈介入術(shù)前給予阿托伐他汀(商品名為立普妥，輝瑞公司)序貫治療(術(shù)前12 h阿托伐他汀80 mg，術(shù)前2 h阿托伐他汀40 mg，術(shù)后40 mg/d)，對照組術(shù)前及術(shù)后均給予其他調(diào)脂藥常規(guī)治療。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察術(shù)前及術(shù)后第1天、第2天Scr、尿素氮(BUN)、內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)、血漿光抑素C(CysC)、腎小球濾過率(GFR)的變化。上述研究結(jié)果均由日本 Olympus Au6400全自動生化分析儀完成。

1.4 CIN診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2008年歐洲泌尿生殖放射協(xié)會的建議，應(yīng)用對比劑后新發(fā)生腎功能障礙或原有的腎功能障礙加重，未發(fā)現(xiàn)其他原因的，使用對比劑后48 h內(nèi)血清肌酐水平升高0.5 mg/dl(44.2 μmol/L)或比基礎(chǔ)值升高25%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件分析資料，計量資料以±s表示，計數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示，計量資料組間比較采用成組t檢驗，同組手術(shù)前后比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前一般情況比較 阿托伐他汀組男23例，女17例，平均(70.6±8.1)歲，體重指數(shù)為(23.38±3.2)kg/m2;對照組男21例，女19例，平均(71.7±9.2)歲，體重指數(shù)為(23.76±3.8)kg/m2。兩組患者腎功能、高血壓、糖尿病、吸煙、其他用藥情況均無統(tǒng)計學(xué)差別(P＞0.05)。兩組術(shù)前對比劑用量及部分生化檢測項目比較無統(tǒng)計學(xué)差別(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者術(shù)前一般情況比較(± s，n=40)

表1 兩組患者術(shù)前一般情況比較(± s，n=40)

一般情況 阿托伐他汀組 對照組高血壓(%)53 55糖尿病(%) 17 15對比劑(ml) 212±66.5 209±70.8 SCr(μmol/L) 86.8±12.8 89±14.5 BUN(mmol/L) 7.03±0.76 6.98±0.69總膽固醇(mmol/L) 4.72±0.43 4.67±0.39甘油三酯(mmol/L) 1.98±0.22 2.03±0.36低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L) 3.68±0.24 3.57±0.21高密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)1.26±0.25 1.30±0.29

2.2 腎功能影響 所患者均完成試驗，未出現(xiàn)嚴(yán)重他汀類藥物不良反應(yīng)。兩組共發(fā)生CIN 4例，發(fā)病率為1.2%。其中阿托伐他汀組發(fā)生CIN 0例，對照組發(fā)生CIN 4例，兩組之間有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。由表2可見術(shù)前兩組間Scr、BUN、Ccr、CysC、GFR均無顯著變化(P＞0.05)，術(shù)后第l天及第2天兩組間及組內(nèi)BUN、Scr、Ccr比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。對照組術(shù)后第1天與術(shù)前比較CysC顯著升高(P＜0.01)，GFR顯著降低(P＜0.01)，術(shù)后第2天與術(shù)后第1天比較CysC顯著降低(P＜0.01)，GFR顯著升高(P＜0.05)，但CysC仍高于術(shù)前水平(P＜0.05)，GFR仍低于術(shù)前水平(P＜0.05)。阿托伐他汀組術(shù)前術(shù)后CysC、GFR均無顯著變化(P＞0.05);術(shù)后第1天及第2天兩組間CysC、GFR比較，阿托伐他汀組GFR顯著高于對照組(P＜0.05)，CysC顯著低于阿托伐他汀組(P＜0.05)。

表2 兩組患者手術(shù)前后腎功能變化(± s，n=40)

表2 兩組患者手術(shù)前后腎功能變化(± s，n=40)

與對照組第1天比較:1)P＜0.05;與對照組第2天比較:2)P＜0.05;與對照組造影前比較:3)P＜0.05

組別 BUN(mmol/L) Scr(μmol/L) Ccr(ml/min) CysC(mg/L) GFR(ml/min)阿托伐他汀組 術(shù)前 6.98±0.69 86.58±12.81 76.48±25.65 0.87±0.1698.79±19.08術(shù)后第1天 7.07±0.73 88.32±13.53 79.62±27.22 0.89±0.211) 96.86±17.741)術(shù)后第2天 6.93±0.64 87.58±13.48 78.98±26.78 0.88±0.182) 96.14±16.992)對照組 術(shù)前 7.03±0.76 89.26±14.53 79.29±27.95 0.89±0.19 96.86±17.93術(shù)后第1天 7.17±0.86 90.58±15.56 81.15±29.26 1.27±0.253) 76.06±12.763)術(shù)后第2天 7.03±0.76 90.36±15.24 80.36±28.45 1.06±0.201)3) 84.86±14.511)3)

3 討論

Berg報告普通人群CIN的發(fā)病率＜2%。但在特定人群，如老年人、糖尿病腎病、CKD、心功能不全、急性心肌梗死等，其發(fā)病率可達(dá)20%以上，有多個高危因素的人群發(fā)病率高達(dá)40%～90%。中老年人群中約有8%存在腎功能不全。老年病人隨年齡增長，腎小管分泌和濃縮能力逐漸下降，腎臟體積和血流量隨年齡的增加而減少，對對比劑介導(dǎo)的毒性作用的代償能力的降低;多支血管病變、復(fù)雜病變及血管嚴(yán)重迂曲和鈣化，尤其是≥80歲冠心病患者，臨床及冠脈情況復(fù)雜，增加了PCI治療難度及風(fēng)險，需要大劑量的對比劑;此外，老年人還往往合并存在多種疾病，如腎衰竭、卒中、腫瘤等〔4〕。以上這些因素導(dǎo)致老年患者發(fā)生CIN的危險增加，腎臟快速修復(fù)功能下降。2008年發(fā)表在AJC的研究入選了13 127例患者，按年齡和性別分為四組(＜50歲，51～64歲，65～79歲，＞80歲)，與男性相比，女性組在65～79歲組(14.5%vs 11.0%，P＜0.001)和＞80歲組(18.7%vs 15.1%，P=0.048)CIN的發(fā)生率較高，而在年齡小的兩組未發(fā)現(xiàn)這種差異，由此得出結(jié)論，老年女性是CIN的危險因素〔5〕。CIN導(dǎo)致了心血管事件和病死率增加、住院時間延長和治療費用增加〔6〕。他汀類藥物對于對比劑應(yīng)用后腎功能影響的研究國內(nèi)報道少見，國外曾對1997～2003年共29 409例冠脈介入手術(shù)患者進行回顧性分析，認(rèn)為他汀類藥物治療能夠降低CIN的發(fā)生〔7〕，一項隨機前瞻性隨訪4年研究觀察顯示冠狀動脈介入手術(shù)后他汀類藥物治療能夠降低CIN發(fā)病率，同時能夠提高患者遠(yuǎn)期生存率〔3〕。本研究提示阿托伐他汀序貫治療能夠預(yù)防冠狀動脈介入手術(shù)老年患者應(yīng)用對比劑引起的術(shù)后腎功能惡化。

CIN的發(fā)病機制目前尚未完全闡明。但可以肯定的是，CIN的發(fā)生是多因素共同參與的結(jié)果。其核心機制為對比劑引起的腎髓質(zhì)損傷，這是腎血流下降、滲透效應(yīng)以及對腎小管的直接毒性共同作用的結(jié)果〔8〕。這些都與對比劑的滲透壓和化學(xué)毒性有著密切的關(guān)系。目前認(rèn)為腎臟血流動力學(xué)變化和腎髓質(zhì)缺氧、腎小管損傷、腎小管阻塞和腎小管上皮細(xì)胞凋亡是CIN發(fā)生的主要原因。滲透壓高于血液的對比劑注射入人體后，可引起一系列血流動力學(xué)改變，初期誘發(fā)腎血管一過性舒張，而后很快進入強烈持續(xù)收縮，腎臟缺血、缺氧。腎髓質(zhì)對缺氧最敏感，所以損傷最重。對比劑所致的滲透性利尿作用使血容量減少，還可引起血管收縮因子和舒張因子的比例失調(diào)，進一步加重腎血管收縮。在注射對比劑的第一小時，對比劑對腎小管所造成的滲透負(fù)荷非常高，其中以高滲對比劑為最嚴(yán)重。高滲尿使腎小管內(nèi)靜水壓升高，從而降低腎小球濾過壓及GFR。對比劑的化學(xué)毒性可造成對腎小管上皮的直接毒性作用，還可引起尿酸鹽沉積、Tamm-Horsfall蛋白分泌和沉淀，從而導(dǎo)致腎小管阻塞。細(xì)胞外高滲環(huán)境還可通過氧自由基引起的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡。這些因素都可能導(dǎo)致腎小管的損傷〔9〕。

目前對于他汀減少CIN的確切機制尚不清楚。常用于臨床調(diào)脂治療的他汀類藥物，近年來顯示出除降血脂外的多效性，可通過抑制氧化亞氮衍生的氧化分子，作為自由基清除劑預(yù)防缺血性腎病、改善內(nèi)皮功能，穩(wěn)定易損斑塊、抑制中性粒細(xì)胞，還可減少缺血、減輕血管緊張素Ⅱ?qū)е碌募毙阅I衰竭。有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能夠誘導(dǎo)血管緊張素受體下調(diào)，減少內(nèi)皮素合成〔10，11〕，認(rèn)為其可能通過改善血管收縮因子與舒張因子比例失調(diào)來減少對比劑引起的腎血管收縮和缺血。同時他汀類藥物能夠抑制核因子KB表達(dá)，減少內(nèi)皮黏附因子表達(dá)，增加NO生物利用度，減少氧自由基的生成和補體介導(dǎo)的損傷〔10〕，從而降低炎性反應(yīng)和改善內(nèi)皮功能，阻止或減少對比劑對腎小管的損傷。

本研究中兩組中BUN、Scr、Ccr與術(shù)前比較均無顯著變化有關(guān)，CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族中的一員，無組織特性，且不受年齡、性別、體重炎癥狀態(tài)等影響?？勺杂赏ㄟ^腎小球基底膜，在腎小管處被重吸收并降解，同時腎小管也不分泌CysC，因此CysC是理想的內(nèi)源性腎小球濾過率的指標(biāo)，本研究也表明血CysC是反映早期腎損害的重要指標(biāo)。本研究得出結(jié)論，阿托伐他汀序貫治療能夠預(yù)防老年患者冠狀動脈介入術(shù)對比劑應(yīng)用后腎功能惡化，其機制可能與抗炎、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能等降脂之外的作用有關(guān)。

1 Nikolsky E，Mehran R，Turcot D，et al.Impact of chronic kidney disease on prognosis of patients with diabetes mellitus treated with percutaneous coronary intervention〔J〕.Am J Cardiol，2004;94:300-5.

2 Yokta N，Odonnell M，Daniels F，et al.Protective effect of HMG-CoA reductase inhibitor on experimental renal ischemia reperfusion injury〔J〕.Am J Nephml，2003;23(1):13-7.

3 Patti G，Nusca A，Chello M，et al.Usefulness of statin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy and to improve long-term outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention〔J〕.Am J Cardiol，2008;101(3):279-85.

4 Klein LW，Block P，Brindis RG，et al.Percutaneous coronary interventions in octogenarians in the American College of Cardiology National Cardiovascular Data Registry:development of a nomogram predictive of in hospital mortality〔J〕.J Am Coll Cardiol，2002;40:394-402.

5 Sidhu RB，Brown JR，Robb JF，et al.Interaction of gender and age on post cardiac catheterization contrast-induced acute kidney injury〔J〕.Am J Cardiol，2008;102(11):1482-6.

6 Rihal CS，Textor SC，Grill DE，et al.Incidence and prognostic importance of acute renal failure after percutaneous coronary intervention〔J〕.Circulation，2002;105(19):2259-64.

7 Khanal S，Attallah N，Smith DE，et al.Statin therapy reduces contrast-induced nephropathy:all analysis of contemporary percutaneous interventions〔J〕.Am J Med，2005;118(8):843.

8 Rudnick MR，Goldfarb S.Pathogenesis of contrast-induced nephropathy:experimental and clinical observations with an emphasis on the role of osmolality〔J〕.Rev Cardiovasc Med，2003;4(Suppl 5):S28-33.

9 Asif A，Epstein M.Prevention of radiocontrast-induced nephropathy〔J〕.Am J Kidney Dis，2004;44(1):12-24.

10 Ichiki T，Takeda K，Tokunou T，et al.Downregulation of angiotensin Ⅱtype l receptor by hydrophobic 3-hydrox-Y-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors in vascular smooth muscle cells〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001;21(12):1896.

11 Lain HC，Chu CH，Wei MC，et al.The effects of different doses of atorvastatin on plasma endothelin-1 levels in type 2 diabetic patients with dyslipidemia〔J〕.Exp Biol Med(Maywood)，2006;231(6):1010.